《自然》 重大发现：免疫细胞衰老促使全身衰老，年轻免疫细胞可延缓衰老
“最是人间留不住，朱颜辞镜花辞树。” 人不可避免地会走向衰老，衰老是一个无法逆转的自然进程。随着全球老龄化问题的逐年加重，抗衰老研究热潮也随之兴起。各种抗衰老药物，如 NAD + 前体、白藜芦醇、二甲双胍、雷帕霉素、阿司匹林等，以及抗衰老疗法，如 Senolytics 疗法、干细胞疗法、间歇性饮食等相继被发掘出来，其中很多已进入临床试验阶段。
免疫系统犹如机体应对各种内外危机的坚固防火墙，也是抵御外来 “入侵者” 病原体和 “叛变者” 肿瘤细胞的核心力量。免疫细胞或许会成为对抗衰老的关键靶点。然而，究竟是 “机体衰老” 引发了 “免疫衰老”，还是 “免疫衰老” 导致了 “机体衰老”，这是一个待解之谜。
2021 年 5 月，美国明尼苏达大学的研究人员在国际顶尖学术期刊《Nature》上公布了一项重磅成果：免疫系统的衰老会致使实体器官衰老。
研究显示，衰老的免疫细胞属于衰老细胞中最为危险的一种类型，它会加速实体器官的衰老，进而推动全身衰老。因此，衰老的免疫细胞也成为延缓衰老的关键目标。为何说免疫细胞衰老会引发全身性衰老呢？要解答这个问题，我们首先需要弄清楚两个基本问题：衰老和免疫衰老。
（一）什么是衰老
衰老细胞是衰老的关键驱动因素。衰老细胞的典型特征是细胞周期停滞，并发展出多方面的衰老相关分泌表型（SASP），能够分泌多种促炎因子、趋化因子，导致慢性炎症状态，进而诱导周围组织受损。这也引发了与衰老相关的疾病，例如 2 型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。
2015 年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士等人在《Aging Cell》杂志上发表论文。文中提到正处于临床试验中的 Senolytics 疗法是一种延缓衰老的方法。Senolytics 疗法能够选择性地诱导衰老细胞死亡，它由两种成分组成：达沙替尼和槲皮素。其中，达沙替尼可以清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素能够杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞，两者联合使用效果更佳。
（二）什么是免疫衰老
在衰老过程中，免疫系统失去了对病原体和癌细胞作出有效反应的能力，这种免疫功能的下降被称为免疫衰老。其特征表现为幼稚期记忆 T 细胞比率、CD4/CD8 比率、钙介导信号受损以及胸腺萎缩等变化。
免疫系统的老化或者免疫衰老会增加老年人的发病率和死亡率。然而，目前尚不清楚免疫衰老对全身性衰老的影响究竟有多大。
二、免疫细胞衰老如何影响全身衰老
在先前的研究中，科研人员发现，在实验小鼠中降低 ERCC1-XPF 内切酶（Ercc1 基因可编码一种关键的 DNA 修复蛋白）的表达，会破坏内源性 DNA 的损伤修复，并在多个组织中加速内源性氧化损伤和衰老细胞的积累，这会导致小鼠过早地出现与衰老性疾病相关的病理学特征。人类中也存在类似的情况。
（一）研究思路
首先，制作免疫细胞衰老小鼠模型。研究人员在小鼠造血细胞中敲除了 Ercc1 基因，以实现只有免疫细胞衰老的目的，从而探讨免疫系统衰老对机体衰老的影响。
研究人员发现，基因敲除小鼠成年后呈现出免疫过早衰老的现象，其特征是特异性免疫细胞群的损耗和衰老以及免疫功能受损，这与正常小鼠自然衰老的变化相似。具体表现为：免疫细胞数量显著减少，且随着年龄的增长细胞数量持续下降；脾脏和胸腺重量降低；细胞衰老标志物（p16、p21）表达明显升高，同时表达 SASP。而且，基因敲除小鼠的免疫细胞（B 细胞、T 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞）中 p16 和 p21 水平显著升高，SASP 在免疫细胞（T 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞）中的表达也同样增加。
图1.造血细胞中Ercc1的缺失导致免疫加速老化
老年的基因敲除小鼠肾脏、肝脏、肺等多种组织中细胞衰老相关标志物（p16 和 p21）表达增加（图 2），但在年轻的基因敲除小鼠中未观察到这种现象，这说明免疫细胞衰老先于外周衰老。
图2 免疫系统衰老导致非淋巴器官的衰老和组织稳态丧失
值得一提的是，在基因敲除小鼠中观察到的衰老和氧化应激会对其他正常组织造成损害，这充分表明衰老的免疫细胞能够推动全身性衰老的进程。
图3.将老化的脾细胞移植到年轻小鼠体内会加速它们的衰老
研究人员把基因敲除小鼠或者正常老年小鼠的脾细胞移植到年轻小鼠体内，结果会使年轻小鼠的衰老进程加快；而将正常年轻小鼠的脾细胞移植到基因敲除小鼠体内，却能够使基因敲除小鼠的衰老进程得到减缓（见图 3）。这进一步有力地说明，衰老的免疫细胞会促使全身衰老，而年轻免疫细胞的移植则能够延缓衰老。
图4.雷帕霉素改善了小鼠的免疫功能
最后，研究者对小鼠进行了雷帕霉素治疗。治疗结果显示，雷帕霉素能够降低免疫细胞中的衰老标记物，同时提升免疫功能。这意味着小鼠的免疫功能得到了改善，充分证明了免疫衰老是可以通过特定方式进行调节的，为延缓衰老提供了一个极为有效的策略。
文章得出如下结论：
其一，内源性 DNA 损伤会促使免疫细胞加速衰老甚至死亡；
其二，免疫细胞衰老会带动全身性衰老；
其三，年轻的免疫细胞能够减缓衰老的进程；
其四，雷帕霉素能够使免疫细胞恢复活力。
免疫细胞极易受到 DNA 损伤的影响，一旦损伤无法得到及时修复，就会引发免疫细胞衰老乃至凋亡，随之而来的便是身体的体弱多病和机体的衰老。免疫细胞的衰老不仅会对先天性和适应性免疫产生影响，还有可能促使实体器官发生衰老，加快正常的衰老进程。由此可见，免疫细胞衰老对机体的全身性衰老具有极为重要的影响。
从古至今，中外各界人士一直在探寻如何实现 “长生不老”。延缓衰老、追求长寿一直是一个永恒不变的主题。这项研究成果表明，免疫细胞衰老可能会对全身性衰老起到促进作用，所以保持身体中免疫细胞的数量和活性就成为了抗衰防老的关键所在，这无疑为抗衰老药物找到了一个极为重要的靶点。相信在未来的某一天，我们一定能够借助免疫细胞来减缓衰老的步伐。
免疫系统犹如机体应对各种内外危机的坚固防火墙，也是抵御外来 “入侵者” 病原体和 “叛变者” 肿瘤细胞的核心力量。免疫细胞或许会成为对抗衰老的关键靶点。然而，究竟是 “机体衰老” 引发了 “免疫衰老”，还是 “免疫衰老” 导致了 “机体衰老”，这是一个待解之谜。
一、衰老与免疫衰老
2021 年 5 月，美国明尼苏达大学的研究人员在国际顶尖学术期刊《Nature》上公布了一项重磅成果：免疫系统的衰老会致使实体器官衰老。
研究显示，衰老的免疫细胞属于衰老细胞中最为危险的一种类型，它会加速实体器官的衰老，进而推动全身衰老。因此，衰老的免疫细胞也成为延缓衰老的关键目标。为何说免疫细胞衰老会引发全身性衰老呢？要解答这个问题，我们首先需要弄清楚两个基本问题：衰老和免疫衰老。
（一）什么是衰老
衰老细胞是衰老的关键驱动因素。衰老细胞的典型特征是细胞周期停滞，并发展出多方面的衰老相关分泌表型（SASP），能够分泌多种促炎因子、趋化因子，导致慢性炎症状态，进而诱导周围组织受损。这也引发了与衰老相关的疾病，例如 2 型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。
2015 年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士等人在《Aging Cell》杂志上发表论文。文中提到正处于临床试验中的 Senolytics 疗法是一种延缓衰老的方法。Senolytics 疗法能够选择性地诱导衰老细胞死亡，它由两种成分组成：达沙替尼和槲皮素。其中，达沙替尼可以清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素能够杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞，两者联合使用效果更佳。
（二）什么是免疫衰老
在衰老过程中，免疫系统失去了对病原体和癌细胞作出有效反应的能力，这种免疫功能的下降被称为免疫衰老。其特征表现为幼稚期记忆 T 细胞比率、CD4/CD8 比率、钙介导信号受损以及胸腺萎缩等变化。
免疫系统的老化或者免疫衰老会增加老年人的发病率和死亡率。然而，目前尚不清楚免疫衰老对全身性衰老的影响究竟有多大。
二、免疫细胞衰老如何影响全身衰老
在先前的研究中，科研人员发现，在实验小鼠中降低 ERCC1-XPF 内切酶（Ercc1 基因可编码一种关键的 DNA 修复蛋白）的表达，会破坏内源性 DNA 的损伤修复，并在多个组织中加速内源性氧化损伤和衰老细胞的积累，这会导致小鼠过早地出现与衰老性疾病相关的病理学特征。人类中也存在类似的情况。（一）研究思路
- 敲除小鼠造血细胞中的 Ercc1 基因，构建免疫细胞衰老小鼠模型。
- 观察并检测免疫细胞衰老小鼠模型和正常小鼠在衰老方面的相关变化。
- 进行年轻免疫细胞移植。将基因敲除小鼠的脾脏细胞移植到正常小鼠体内，将正常小鼠的脾脏细胞移植到基因敲除小鼠体内，观察衰老相关变化。
- 用雷帕霉素治疗基因敲除小鼠。
首先，制作免疫细胞衰老小鼠模型。研究人员在小鼠造血细胞中敲除了 Ercc1 基因，以实现只有免疫细胞衰老的目的，从而探讨免疫系统衰老对机体衰老的影响。
研究人员发现，基因敲除小鼠成年后呈现出免疫过早衰老的现象，其特征是特异性免疫细胞群的损耗和衰老以及免疫功能受损，这与正常小鼠自然衰老的变化相似。具体表现为：免疫细胞数量显著减少，且随着年龄的增长细胞数量持续下降；脾脏和胸腺重量降低；细胞衰老标志物（p16、p21）表达明显升高，同时表达 SASP。而且，基因敲除小鼠的免疫细胞（B 细胞、T 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞）中 p16 和 p21 水平显著升高，SASP 在免疫细胞（T 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞）中的表达也同样增加。
图1.造血细胞中Ercc1的缺失导致免疫加速老化
图2 免疫系统衰老导致非淋巴器官的衰老和组织稳态丧失
图3.将老化的脾细胞移植到年轻小鼠体内会加速它们的衰老
图4.雷帕霉素改善了小鼠的免疫功能
最后，研究者对小鼠进行了雷帕霉素治疗。治疗结果显示，雷帕霉素能够降低免疫细胞中的衰老标记物，同时提升免疫功能。这意味着小鼠的免疫功能得到了改善，充分证明了免疫衰老是可以通过特定方式进行调节的，为延缓衰老提供了一个极为有效的策略。
文章得出如下结论：
其一，内源性 DNA 损伤会促使免疫细胞加速衰老甚至死亡；
其二，免疫细胞衰老会带动全身性衰老；
其三，年轻的免疫细胞能够减缓衰老的进程；
其四，雷帕霉素能够使免疫细胞恢复活力。
三、文末小结
免疫细胞极易受到 DNA 损伤的影响，一旦损伤无法得到及时修复，就会引发免疫细胞衰老乃至凋亡，随之而来的便是身体的体弱多病和机体的衰老。免疫细胞的衰老不仅会对先天性和适应性免疫产生影响，还有可能促使实体器官发生衰老，加快正常的衰老进程。由此可见，免疫细胞衰老对机体的全身性衰老具有极为重要的影响。
从古至今，中外各界人士一直在探寻如何实现 “长生不老”。延缓衰老、追求长寿一直是一个永恒不变的主题。这项研究成果表明，免疫细胞衰老可能会对全身性衰老起到促进作用，所以保持身体中免疫细胞的数量和活性就成为了抗衰防老的关键所在，这无疑为抗衰老药物找到了一个极为重要的靶点。相信在未来的某一天，我们一定能够借助免疫细胞来减缓衰老的步伐。