新抗原，引领肿瘤免疫治疗新潮流
免疫系统由众多不同类型的细胞和蛋白质构成，能够帮助我们抵御感染及多种疾病，识别被感染及行为异常的细胞，并清除非自身的外来物质，以维持内部环境的稳定。然而，当癌症出现时，正常细胞发生改变且逐渐失去控制。能激活免疫系统的肿瘤细胞逐渐被筛选出来，直至产生免疫系统无法识别的肿瘤分子。免疫治疗作为一种成熟的癌症治疗策略，近年来发展迅速，并在治疗许多恶性肿瘤患者中展现出显著效果。
近期，Vinod P. Balachandran 课题组有关胰腺导管腺癌（PDAC）的一期临床试验成果发表在《nature》上：“Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer”，患者接受个性化 mRNA 疫苗 autogene cevumeran 治疗后，复发时间明显延长。随着越来越多的科学和临床数据揭示基于新抗原疫苗疗法在多种癌症类型中的显著疗效，我们有充分理由相信基于新抗原的免疫治疗将成为一个极具前景的领域。
一、什么是新抗原？
新抗原是由癌症发生过程中基因的不稳定性所引发的基因突变产生。新抗原能够在细胞表面呈现，并在主要组织相容性复合物（MHC）分子的作用下被 T 细胞识别。肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异抗原（TSA）。TAA 是由未突变基因表达的蛋白质，针对 TAA 的治疗可能会引发自身免疫毒性。肿瘤特异抗原（TSA）是由体细胞突变产生的新抗原，仅在肿瘤细胞中表达而不在正常细胞中出现，针对 TSA 不容易引起自身免疫反应。因此，新抗原是治疗性癌症疫苗和基于 T 细胞的癌症免疫治疗的理想靶点。
二、新抗原分类
新抗原可分为两类：共享新抗原和个性化新抗原。共享新抗原是指在不同癌症患者中广泛存在的突变抗原，这些抗原在正常基因组中不存在。高度免疫原性的共享新抗原有潜力被筛选出来用作广谱治疗性癌症疫苗，适用于具有相同突变基因的患者。个性化新抗原是指大部分新抗原是独特的，与其他患者的抗原突变不同。因此，个性化新抗原制备的药物只能针对每个患者进行特异性治疗，即个体化治疗。由于突变的特异性，不同个体中同一肿瘤的新抗原类型和数量呈现出明显的个体异质性。预计在可预见的未来，个性化癌症疫苗将使大多数患者能够获得精准治疗。
三、新抗原的鉴别
尽管新抗原在肿瘤治疗方面取得了良好的临床进展，但具有免疫原性的新抗原数量较少，并且预测它们的准确性仍是一个挑战。因此，新抗原领域需要更多优化的算法和验证方法，以准确预测和选择具有高免疫原性的可靠新表位。在预测肿瘤新抗原时，需要考虑诸多因素，包括 HLA 类型、基因表达、突变分析、肽处理预测、TCR 结合力、MHC 亲和性、PMHC 稳定性、新抗原来源等。因此，持续积累数据库，特别是经过验证的肿瘤新抗原数据，对于提高算法的准确性至关重要。
四、肿瘤新抗原疫苗的开发策略
肿瘤新抗原疫苗的开发策略已相对清晰。首先，从患者身上获取肿瘤组织和正常组织样本，然后通过比较这两组样本的外显子测序结果，确定肿瘤中的突变基因。使用 cDNA 微阵列或 RNA 测序进行测试，根据基因表达水平选择合适的突变新抗原。通过计算机分析预测候选抗原与 HLA 的粘附亲和力，并筛选出最有可能成为肿瘤新抗原的基因序列。最后，将这些突变基因设计成疫苗。肿瘤疫苗可以采用多种形式，如肽疫苗、树突状细胞疫苗、mRNA 疫苗、DNA 疫苗和病毒疫苗。不同形式的疫苗具有各自的优缺点（详见表 1）。
随着癌症的发病率和死亡率不断上升，人们对征服癌症的愿望愈发迫切。然而，在新抗原的开发中仍存在一些制约因素，解决这些问题是新抗原广泛推广的关键。
尽管面临这些挑战，新抗原疫苗作为一种有潜力的肿瘤治疗方法，将继续受到广泛关注和研究。相信未来的科学和技术进步将帮助克服这些障碍，使新抗原疫苗成为癌症治疗的重要手段。
近期，Vinod P. Balachandran 课题组有关胰腺导管腺癌（PDAC）的一期临床试验成果发表在《nature》上：“Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer”，患者接受个性化 mRNA 疫苗 autogene cevumeran 治疗后，复发时间明显延长。随着越来越多的科学和临床数据揭示基于新抗原疫苗疗法在多种癌症类型中的显著疗效，我们有充分理由相信基于新抗原的免疫治疗将成为一个极具前景的领域。
一、什么是新抗原？
新抗原是由癌症发生过程中基因的不稳定性所引发的基因突变产生。新抗原能够在细胞表面呈现，并在主要组织相容性复合物（MHC）分子的作用下被 T 细胞识别。肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异抗原（TSA）。TAA 是由未突变基因表达的蛋白质，针对 TAA 的治疗可能会引发自身免疫毒性。肿瘤特异抗原（TSA）是由体细胞突变产生的新抗原，仅在肿瘤细胞中表达而不在正常细胞中出现，针对 TSA 不容易引起自身免疫反应。因此，新抗原是治疗性癌症疫苗和基于 T 细胞的癌症免疫治疗的理想靶点。
二、新抗原分类
新抗原可分为两类：共享新抗原和个性化新抗原。共享新抗原是指在不同癌症患者中广泛存在的突变抗原，这些抗原在正常基因组中不存在。高度免疫原性的共享新抗原有潜力被筛选出来用作广谱治疗性癌症疫苗，适用于具有相同突变基因的患者。个性化新抗原是指大部分新抗原是独特的，与其他患者的抗原突变不同。因此，个性化新抗原制备的药物只能针对每个患者进行特异性治疗，即个体化治疗。由于突变的特异性，不同个体中同一肿瘤的新抗原类型和数量呈现出明显的个体异质性。预计在可预见的未来，个性化癌症疫苗将使大多数患者能够获得精准治疗。
三、新抗原的鉴别
尽管新抗原在肿瘤治疗方面取得了良好的临床进展，但具有免疫原性的新抗原数量较少，并且预测它们的准确性仍是一个挑战。因此，新抗原领域需要更多优化的算法和验证方法，以准确预测和选择具有高免疫原性的可靠新表位。在预测肿瘤新抗原时，需要考虑诸多因素，包括 HLA 类型、基因表达、突变分析、肽处理预测、TCR 结合力、MHC 亲和性、PMHC 稳定性、新抗原来源等。因此，持续积累数据库，特别是经过验证的肿瘤新抗原数据，对于提高算法的准确性至关重要。
四、肿瘤新抗原疫苗的开发策略
肿瘤新抗原疫苗的开发策略已相对清晰。首先，从患者身上获取肿瘤组织和正常组织样本，然后通过比较这两组样本的外显子测序结果，确定肿瘤中的突变基因。使用 cDNA 微阵列或 RNA 测序进行测试，根据基因表达水平选择合适的突变新抗原。通过计算机分析预测候选抗原与 HLA 的粘附亲和力，并筛选出最有可能成为肿瘤新抗原的基因序列。最后，将这些突变基因设计成疫苗。肿瘤疫苗可以采用多种形式，如肽疫苗、树突状细胞疫苗、mRNA 疫苗、DNA 疫苗和病毒疫苗。不同形式的疫苗具有各自的优缺点（详见表 1）。
五、展望与挑战
- 抗原数量稀缺；
- 预测新抗原的筛选方法需要改进；
- 新抗原疫苗的开发周期过长；
- 疫苗的制备和输送；
- 肿瘤的异质性难以解决；
- 价格昂贵。
尽管面临这些挑战，新抗原疫苗作为一种有潜力的肿瘤治疗方法，将继续受到广泛关注和研究。相信未来的科学和技术进步将帮助克服这些障碍，使新抗原疫苗成为癌症治疗的重要手段。
主要参考文献：
Zhang Z, Lu M, Qin Y, et al. Neoantigen: A new breakthrough in tumor immunotherapy[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 672356.
Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature, 2023: 1-7.