高活性 NK 细胞：癌症临床应用新视角
近年来，胰腺癌的发病率在国内外均呈现出明显的上升态势。2021 年的统计数据表明，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例在男性中位列第 10 位，在女性中位列第 9 位，在恶性肿瘤相关死亡率中位居第 4 位。中国国家癌症中心 2021 年的统计数据显示，胰腺癌在中国男性恶性肿瘤发病率中位居第 7 位，女性中位列第 11 位，在恶性肿瘤相关死亡率中占第 6 位。
01. 一个 NK 细胞就可杀死 27 个癌细胞
自然杀伤细胞，即 NK 细胞，犹如免疫军团中的 “特警部队”，是对抗癌细胞和病毒最为强大、有效的免疫细胞。
NK 细胞直接、灵敏，反应速度极快，无需被激活便能直接消灭癌细胞，被医学界公认为 “抗癌第一道防线”。研究发现，一个 NK 细胞能够杀死 27 个癌细胞。NK 细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都具有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。
然而，一旦 NK 细胞的活性降低，它就会从 “王者” 退化为 “青铜”，战斗力大幅锐减，病毒、细菌和癌细胞便可能逃脱监视，从而大大增加患病及患癌的风险。
细胞的衰老等同于人的衰老，也意味着患病概率的提高。40 岁以后，NK 细胞的数量、活性及功能会急剧下降，各种疾病便会不请自来。及时补充体内 NK 细胞的数量，成为激活免疫、打败癌症的关键。
那么，有什么方法能够补充 NK 细胞数量，延长 NK 细胞的生命呢？
尽管在这个个性化医学时代，分子靶向治疗在肺癌中取得了显著成就，但其疗效因耐药机制的存在而受到限制，肺癌患者的预后仍然不佳，终末期癌症患者的管理通常令人感到绝望。随着对人类免疫系统的深入了解，免疫治疗取得了突破。自然杀伤（NK）细胞作为对抗肿瘤的第一道防线，能够诱导先天和适应性免疫反应。因此，采用自然杀伤 NK 细胞疗法开发新的肺癌免疫治疗策略充满希望，能够有效抑制癌症的发展，延长患者的生存期。
02.NK 细胞疗法 —— 抗癌的新星
通俗地讲，细胞免疫疗法就是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成倍增加，然后再回输到人体。一方面，它用来消除癌细胞、突变细胞；另一方面，它激活并增强机体免疫力，控制癌细胞的转移和复发。这类疗法包括 CAR-T、TCR-T、NK 等，目前在全球范围内被广泛研究。
尽管我们所有人的体内都有 NK 细胞，它们能够迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，起到保护我们远离癌症的作用。但是人体内 NK 细胞数量较少，仅占白细胞的 10％。并且研究发现，人类到了 25 岁以后，免疫力逐步下降，NK 细胞数量变得更少。肿瘤患者及肿瘤术后患者体内 NK 细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。
NK 细胞是人体与生俱来的免疫细胞，是走在首位的 “战士”，几乎所有的肿瘤细胞都会首先受到 NK 细胞的攻击。
它是免疫系统中的 “吹哨人”，情况反馈及时，一旦发现 “敌情”，迅速 “上报” 并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。
它具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）抑制活性所限制。启动时间最快，而 T 细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清 “敌我”。
03.NK 细胞的作用
免疫监视：NK 免疫细胞能高度识别、监视体内细胞病变，防止超敏反应，执行免疫监视和抗肿瘤的作用。
清除病原体：NK 免疫细胞具有抵抗外来细菌和病毒的作用，在病毒感染时无需抗原刺激，便可产生细胞因子，如白细胞介素、干扰素等因子，对肿瘤的发生和感染起到一定的杀伤作用。
抗衰老：免疫细胞可诱导老细胞凋亡，促进新细胞产生，提升精力、体力，延缓衰老。
杀伤肿瘤细胞：NK 细胞是机体重要的免疫细胞，可靶向性杀伤肿瘤细胞，是未来治疗肿瘤的体细胞。
调节人体免疫功能：NK 细胞还可以调节人体免疫功能，防止产生免疫功能异常以及自身免疫性疾病。
化疗与 NK 免疫疗法相结合治疗
背景：自然杀伤（NK）细胞是癌症治疗的有力候选者，因为 NK 细胞对恶性细胞具有强大的杀伤活性。通过与抗 CD3 和抗 CD52 抗体共同刺激外周血（PB）单核细胞扩张的新型方法，自 2006 年以来，我们使用这种方法扩展的 NK 细胞，对 83 名胰腺癌（PC）患者在标准治疗的基础上结合了 NK 细胞。我们回顾性地分析了 NK 治疗后 PB 淋巴细胞的临床结果和免疫学变化。
方法：所有患者都被诊断为胰腺癌局部晚期或转移，这得到了组织学、细胞学或 CT/MRI 成像的证实。NK 每隔 2 周重复给药，每次用 30 毫升 PBMC 培养。总生存率（OS）被定义为从一线治疗开始到死亡的时间，PB 的免疫监测在 NK 治疗之前和之后 2 - 3 个月进行。
结果：有 50 名 ECOG PS 0 - 1 患者和 33 名 PS 2 - 3 患者，他们大多接受了吉西他滨或 S - 1 的化疗。NK 之后的 OS 和生存时间（ST）中位数分别为 PS 0 - 1 为 14.9 个月和 11.5 个月，PS 2 - 3 分别为 7.2 个月和 3.9 个月。PS 0 - 1 的 1 年生存率为 60%，PS 2 - 3 为 18%。PS 0 - 1 的 NK 细胞数和 NK 细胞比例为 13.3x109 和 39.8%，PS 2 - 3 为 12.5 x 109 和 27.5%。PS 0 - 1 的免疫学监测显示，NK 治疗提高 NK 细胞毒性活性和淋巴细胞计数显著增加，长期幸存者（ST ≥11.5 个月）中性粒细胞 / 淋巴细胞和 CD4/CD8 T 细胞比显著下降，但短期幸存者（ST < 11.5 个月）没有。长期幸存者的 NK 细胞和 NKG2D + 细胞数量的增加明显高于短期幸存者。
结论：研究表明，NK 细胞回输后，PB 淋巴细胞的细胞毒性持续增强会帮助 PS 0 - 1 患者的联合治疗并延长生存期。
总结
胰腺癌仍然是医学上最大的未满足需求领域之一。五年生存率＜10%，过去 50 年几乎没有改善。NK 自然杀伤细胞是癌症免疫治疗的关键武器，显示出肿瘤缩小、延长生命与免疫力强化的效应。越来越多的证据表明 NK 细胞在这种令人沮丧的预后疾病中的重要性，为患者带来了确切的改善与希望。
01. 一个 NK 细胞就可杀死 27 个癌细胞
自然杀伤细胞，即 NK 细胞，犹如免疫军团中的 “特警部队”，是对抗癌细胞和病毒最为强大、有效的免疫细胞。
NK 细胞直接、灵敏，反应速度极快，无需被激活便能直接消灭癌细胞，被医学界公认为 “抗癌第一道防线”。研究发现，一个 NK 细胞能够杀死 27 个癌细胞。NK 细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都具有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。
然而，一旦 NK 细胞的活性降低，它就会从 “王者” 退化为 “青铜”，战斗力大幅锐减，病毒、细菌和癌细胞便可能逃脱监视，从而大大增加患病及患癌的风险。
细胞的衰老等同于人的衰老，也意味着患病概率的提高。40 岁以后，NK 细胞的数量、活性及功能会急剧下降，各种疾病便会不请自来。及时补充体内 NK 细胞的数量，成为激活免疫、打败癌症的关键。
那么，有什么方法能够补充 NK 细胞数量，延长 NK 细胞的生命呢？
尽管在这个个性化医学时代，分子靶向治疗在肺癌中取得了显著成就，但其疗效因耐药机制的存在而受到限制，肺癌患者的预后仍然不佳，终末期癌症患者的管理通常令人感到绝望。随着对人类免疫系统的深入了解，免疫治疗取得了突破。自然杀伤（NK）细胞作为对抗肿瘤的第一道防线，能够诱导先天和适应性免疫反应。因此，采用自然杀伤 NK 细胞疗法开发新的肺癌免疫治疗策略充满希望，能够有效抑制癌症的发展，延长患者的生存期。
02.NK 细胞疗法 —— 抗癌的新星
通俗地讲，细胞免疫疗法就是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成倍增加，然后再回输到人体。一方面，它用来消除癌细胞、突变细胞；另一方面，它激活并增强机体免疫力，控制癌细胞的转移和复发。这类疗法包括 CAR-T、TCR-T、NK 等，目前在全球范围内被广泛研究。
尽管我们所有人的体内都有 NK 细胞，它们能够迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，起到保护我们远离癌症的作用。但是人体内 NK 细胞数量较少，仅占白细胞的 10％。并且研究发现，人类到了 25 岁以后，免疫力逐步下降，NK 细胞数量变得更少。肿瘤患者及肿瘤术后患者体内 NK 细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。
NK 细胞是人体与生俱来的免疫细胞，是走在首位的 “战士”，几乎所有的肿瘤细胞都会首先受到 NK 细胞的攻击。
它是免疫系统中的 “吹哨人”，情况反馈及时，一旦发现 “敌情”，迅速 “上报” 并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。
它具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）抑制活性所限制。启动时间最快，而 T 细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清 “敌我”。
03.NK 细胞的作用
免疫监视：NK 免疫细胞能高度识别、监视体内细胞病变，防止超敏反应，执行免疫监视和抗肿瘤的作用。
清除病原体：NK 免疫细胞具有抵抗外来细菌和病毒的作用，在病毒感染时无需抗原刺激，便可产生细胞因子，如白细胞介素、干扰素等因子，对肿瘤的发生和感染起到一定的杀伤作用。
抗衰老：免疫细胞可诱导老细胞凋亡，促进新细胞产生，提升精力、体力，延缓衰老。
杀伤肿瘤细胞：NK 细胞是机体重要的免疫细胞，可靶向性杀伤肿瘤细胞，是未来治疗肿瘤的体细胞。
调节人体免疫功能：NK 细胞还可以调节人体免疫功能，防止产生免疫功能异常以及自身免疫性疾病。
化疗与 NK 免疫疗法相结合治疗
背景：自然杀伤（NK）细胞是癌症治疗的有力候选者，因为 NK 细胞对恶性细胞具有强大的杀伤活性。通过与抗 CD3 和抗 CD52 抗体共同刺激外周血（PB）单核细胞扩张的新型方法，自 2006 年以来，我们使用这种方法扩展的 NK 细胞，对 83 名胰腺癌（PC）患者在标准治疗的基础上结合了 NK 细胞。我们回顾性地分析了 NK 治疗后 PB 淋巴细胞的临床结果和免疫学变化。
方法：所有患者都被诊断为胰腺癌局部晚期或转移，这得到了组织学、细胞学或 CT/MRI 成像的证实。NK 每隔 2 周重复给药，每次用 30 毫升 PBMC 培养。总生存率（OS）被定义为从一线治疗开始到死亡的时间，PB 的免疫监测在 NK 治疗之前和之后 2 - 3 个月进行。
结果：有 50 名 ECOG PS 0 - 1 患者和 33 名 PS 2 - 3 患者，他们大多接受了吉西他滨或 S - 1 的化疗。NK 之后的 OS 和生存时间（ST）中位数分别为 PS 0 - 1 为 14.9 个月和 11.5 个月，PS 2 - 3 分别为 7.2 个月和 3.9 个月。PS 0 - 1 的 1 年生存率为 60%，PS 2 - 3 为 18%。PS 0 - 1 的 NK 细胞数和 NK 细胞比例为 13.3x109 和 39.8%，PS 2 - 3 为 12.5 x 109 和 27.5%。PS 0 - 1 的免疫学监测显示，NK 治疗提高 NK 细胞毒性活性和淋巴细胞计数显著增加，长期幸存者（ST ≥11.5 个月）中性粒细胞 / 淋巴细胞和 CD4/CD8 T 细胞比显著下降，但短期幸存者（ST < 11.5 个月）没有。长期幸存者的 NK 细胞和 NKG2D + 细胞数量的增加明显高于短期幸存者。
结论：研究表明，NK 细胞回输后，PB 淋巴细胞的细胞毒性持续增强会帮助 PS 0 - 1 患者的联合治疗并延长生存期。
总结
胰腺癌仍然是医学上最大的未满足需求领域之一。五年生存率＜10%，过去 50 年几乎没有改善。NK 自然杀伤细胞是癌症免疫治疗的关键武器，显示出肿瘤缩小、延长生命与免疫力强化的效应。越来越多的证据表明 NK 细胞在这种令人沮丧的预后疾病中的重要性，为患者带来了确切的改善与希望。