NK 细胞 —— 不只是癌症克星,亦是抗衰老赛道潜力之选

随着人类寿命不断延长以及老龄化人口持续增加,抗衰老研究已然成为医学领域的关键课题。众多科技圈大佬,如 Facebook 创始人马克・扎克伯格、比尔・盖茨、谷歌创始人拉里・佩奇等纷纷向抗衰老领域投入巨额资金。尤为震撼的是,2022 年初,抗衰老研究机构 Altos Labs 获得 30 亿美元(约合人民币 220 亿元)天使轮融资。Altos Labs 背后有着豪华的资金支持者,包括前世界首富杰夫・贝佐斯以及俄罗斯顶级富豪尤里・米尔纳等。在巨大资金的支持下,抗衰老产业迈入了爆炸式发展阶段。

抗衰老 “密钥”——NK 细胞

当前,全球正面临着老龄化加速的严峻挑战。据世界卫生组织发布的数据显示,2020 年,全球 60 岁以上人口数量已超过 5 岁以下儿童人数。到 2030 年,全球 60 岁以上人口将达到 14 亿,每 6 人中就有 1 位 60 岁以上老人。到 2050 年,全球 60 岁以上人口将翻一番,增至 21 亿。衰老被视为引发所有慢性疾病的最大风险因素,涵盖心血管疾病、神经系统疾病、癌症等。人类的衰老是一个复杂的生理过程,随着年龄增长,人体生理功能发生特征性改变,其中免疫系统是最为重要的变化之一,受到越来越多专家学者的高度关注。

免疫系统负责保护宿主抵御病原体,通过清除死亡细胞维持体内平衡以及调节愈合过程。自然杀伤细胞(NK)作为一种先天免疫细胞,无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞,是人体免疫系统的重要组成部分。近年来,NK 细胞被确认为衰老细胞免疫监视的主要参与者,能够迅速识别和清除衰老、凋亡细胞,改善并维护机体内环境稳定。同时,越来越多的动物及临床数据证实,NK 细胞免疫疗法在抗衰老领域具有巨大的应用潜力。
 


NK 通过激活型受体 - 配体识别模式杀伤衰老细胞

NK 细胞表面表达多种激活性受体和抑制性受体,通过与相应的配体结合共同调控 NK 细胞功能,在发挥高效识别和杀伤体内异常细胞(如衰老细胞、肿瘤细胞、病毒感染细胞等)的同时,保护正常细胞免受攻击,对维护机体内环境稳定起着至关重要的作用。

在 NK 细胞杀伤异常细胞的过程中,激活性受体发挥着关键性作用。NKG2D 是 c 型凝集素超家族中的一种 Ⅱ 型跨膜糖蛋白,以同二聚体的形式表达在人的所有 NK 细胞上,是最关键的激活性受体之一。NK 细胞通过 NKG2D 受体与靶细胞上表达的 NKG2D 配体(NKG2DL)相结合,触发 NK 细胞激活信号,从而杀伤靶细胞。NKG2DL 在正常细胞中几乎不表达或较少表达,但在衰老细胞、感染细胞、肿瘤细胞等异常细胞中高表达。因此,NK 细胞可以通过激活性 NKG2D 受体精确识别 NKG2DL(MICA、ULBP2),靶向杀伤衰老细胞,发挥抗衰老作用。然而,一些衰老细胞通过表达抑制性配体(HLA - E)与 NK 细胞上抑制性 NKG2A 受体相结合,从而逃避 NK 细胞的杀伤。衰老细胞的免疫逃避导致它们在组织中长期积累,不断分泌多种促炎因子,破坏组织功能,重塑组织结构以及影响临近细胞,进而驱动衰老和各种慢性疾病的发生。所以,“高质量” NK—— 高表达激活型受体 NKG2D 同时低表达抑制性受体 NKG2A 的 NK 细胞或许是抗衰老治疗的关键。

近日,川大团队发布了靶向 NKG2DL 的 NKG2D - CAR T 细胞在小鼠及非人灵长类体内展示出高效的衰老细胞清除效果的成果。NK 作为免疫系统的核心部分,是体内衰老细胞清除的主力军。通过回输高质量 NK 细胞或许具有延缓衰老的潜能。此外,将 NKG2DL 作为抗衰细胞疗法的靶点同样也适用于 CAR - NK 细胞疗法。相较于 CAR - T 细胞疗法,NK 细胞疗法引发移植物抗宿主病(GvHD)和细胞因子释放综合征(CRS)的概率极低,具有更高的安全性。NKGen Biotech 也于近期宣布其开发用于治疗阿尔兹海默症(AD)的 SNK01 NK 细胞疗法 IND 申请已获美国 FDA 批准。大脑内的衰老细胞会加速神经细胞损失、促进炎症和记忆障碍,NK 在体内衰老细胞的杀伤中发挥着不可替代的作用。以清除衰老细胞为切入点有望为 AD 等神经退行性疾病的治疗带来新希望。

iPSC 技术助力 NK 抗衰老

NK 细胞来源广泛,包括外周血、脐血、NK 细胞系以及多能干细胞。扩大 NK 过继免疫疗法应用的主要障碍是稳定和均一的 NK 来源。研究发现,随着年龄增长,体内的 NK 细胞数量在增加,但其细胞因子分泌和细胞毒性在降低。年龄相关的 NK 细胞功能障碍会增加感染、恶性肿瘤、炎症性疾病等疾病的发生。对于老年群体,健康年轻供体的异体 NK 显然是更优选择。

外周血和脐血 NK 扩增产生的细胞仅能满足单个患者有限的几次剂量,耗时且价格昂贵;NK 系基因不稳定,需要在输注之前辐照,辐照后的细胞仅能存活 48 小时,不能达到长期的治疗效果。所以目前亟需寻找新的 NK 来源。诱导多能干细胞(iPSC)技术作为全球生命科技领域最顶尖的新兴技术之一,自问世以来便成为国际干细胞界的研究焦点。基于 iPSC 强大的自我更新能力和人体三胚层细胞分化潜能,iPSC 来源 NK 具有批次产量大、质量稳定均一、较好的扩增力、耐冻存复苏等优势。iPSC 还易进行基因工程化改造,进而获得药效增强以及更低免疫原性的 iNK 细胞药物。

此外,iNK 细胞表面不仅激活性受体高表达,与外周血 NK(PBNK)相比,抑制性受体 NKG2A、KIR 低表达。总的来看,iNK 细胞表现出更高的活性,或许是最适合用于抗衰治疗的 NK 细胞。
 

iPSC来源iNK与PBNK表面受体检测
来源:Blood. 2020 Feb 6;135(6):399-410.

虽然目前在全球范围内已有多家企业布局 iNK 细胞疗法,但仍处于相对新兴的早期研发阶段。在今年国外 iPSC 龙头 Fate 与 Century 皆遭遇困境、砍线裁员停合作的大背景下,国内企业仍顶住压力取得了重大进展。中盛溯源与启函生物双双挺进临床,标志着我国 iPSC 衍生的 NK 细胞疗法已经推进到全球领先阶段。究其根本,在国际范围成为 “并驾齐驱” 的行业先锋源自研发功底的厚积薄发。今年 4 月一举拿下 “国内首个获批 iNK” 头衔的中盛溯源,就是由 iPSC 技术国际首创人之一俞君英博士领衔创立的。

总结

iPSC 来源的 iNK 凭借其批次产量大、质量稳定均一、高免疫活性等优势,在抗衰老治疗中展现出了巨大的潜力。虽然仍需要更多的科学研究和临床试验来验证其疗效和安全性,但相信随着行业的发展和技术的不断成熟,这些问题会逐一得到解决。让我们共同期待这一创新技术能够为人类的健康和长寿带来更多希望。



 
参考资料:
https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health
Sci Transl Med. 2023 Aug 16;15(709):eadd1951.
Cells. 2022 Mar 17;11(6):1017.
Cells. 2020 Mar 10;9(3):671.
Blood. 2020 Feb 6;135(6):399-410.
自然杀伤细胞活化性受体及其配体的研究进展[J]. 国际免疫学杂志,2015,38(4):352-357.
脐带血单个核细胞诱导多能干细胞来源自然杀伤细胞的生物学特性[J].中华细胞与干细胞杂志:电子版, 2021, 11(6):8.

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