NK 细胞疗法 —— 免疫细胞治疗的 “新兴力量”
作为一种极具价值的免疫细胞，NK 细胞在国际上正不断取得众多临床研究进展。NK 细胞拥有广谱的抗肿瘤作用，下面就来聊一聊免疫细胞治疗的 “新力量”——NK 细胞疗法。
自然杀伤（NK）细胞是不同于 T、B 淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞，属于独立的淋巴细胞类别。它源自骨髓淋巴样干细胞，主要分布于骨髓、外周血、肝脏、肺脏、脾脏和淋巴结等部位。
NK 细胞是抗肿瘤的第一道防线，无需抗原预先致敏即可直接识别并杀伤肿瘤细胞。临床研究表明，NK 细胞在抗癌的同时还具有非常显著的抗衰老作用。
NK 细胞在体内行动迅速，游走一周仅需 6 分钟，一天 24 小时可循环 240 圈。一旦发现衰老细胞、癌细胞、细菌侵染细胞或病毒侵染细胞，NK 细胞能在 5 分钟内将这些异常细胞歼灭，高效密集地保卫人体健康。
NK 细胞数量与年龄增长呈负相关。正常人体中，NK 细胞占外周血淋巴细胞比例约为 10%，当比例低于 5% 时（随着年龄增长，NK 细胞会逐渐减少），机体极易患上肿瘤等各种疾病。2016 年 2 月 4 日，《自然》杂志刊登了美国梅奥诊所分子生物学家 Baker 的最新成果：清除衰老细胞可使动物寿命延长 20%-30%，而 NK 细胞正是清除衰老细胞的主力军。
1.NK 细胞的发育和分类
NK 细胞在机体内由 CD34 + 造血祖细胞（HPC）发育而来，这是一个连续的过程。共同淋巴细胞祖细胞（CLPs）逐渐下调 CD34，上调 CD56，促使 NK 细胞分化与成熟。NK 细胞主要存在于淋巴结、骨髓、外周血、肺、脾脏、肝脏等器官内。根据 CD56 的表达情况，可分为两个 NK 细胞亚群，即 CD56dim 和 CD56bright。其中，CD56dim NK 细胞具有抗肿瘤细胞毒性，且两个亚群都能够产生细胞因子。
2.NK 细胞的生物学功能
作为人体抗击癌症的第一道防线，NK 细胞大多具有抗肿瘤细胞毒性。NK 细胞在防线中的作用主要包括：
3.基于 NK 细胞的五大治疗策略
作为抗癌的第一道防线，NK 细胞已成为免疫治疗临床试验的重要环节。NK 细胞最早发现于上世纪七十年代，近年来，基于 NK 细胞的治疗策略展现出巨大的临床转化潜力。
根据设计思路的不同，基于 NK 细胞的治疗策略分为激活杀伤活化受体和阻断杀伤抑制受体两条路径，可细分为五种策略：
结语：
NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应，其不受 MHC 限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。
总体而言，基于目前报道的临床数据的安全性和有效性，NK 细胞疗法前景光明。然而，与所有细胞疗法产品一样，NK 细胞疗法也面临着生产和监管的挑战。CAR-NK 细胞疗法是一个极具前途的临床研究领域。相信在不久的将来，我们能够迎来首个上市的 NK 细胞疗法。至于哪一类 NK 细胞以及哪家公司能够抢占先机，让我们拭目以待。
自然杀伤（NK）细胞是不同于 T、B 淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞，属于独立的淋巴细胞类别。它源自骨髓淋巴样干细胞，主要分布于骨髓、外周血、肝脏、肺脏、脾脏和淋巴结等部位。
NK 细胞是抗肿瘤的第一道防线，无需抗原预先致敏即可直接识别并杀伤肿瘤细胞。临床研究表明，NK 细胞在抗癌的同时还具有非常显著的抗衰老作用。
NK 细胞在体内行动迅速，游走一周仅需 6 分钟，一天 24 小时可循环 240 圈。一旦发现衰老细胞、癌细胞、细菌侵染细胞或病毒侵染细胞，NK 细胞能在 5 分钟内将这些异常细胞歼灭，高效密集地保卫人体健康。
NK 细胞数量与年龄增长呈负相关。正常人体中，NK 细胞占外周血淋巴细胞比例约为 10%，当比例低于 5% 时（随着年龄增长，NK 细胞会逐渐减少），机体极易患上肿瘤等各种疾病。2016 年 2 月 4 日，《自然》杂志刊登了美国梅奥诊所分子生物学家 Baker 的最新成果：清除衰老细胞可使动物寿命延长 20%-30%，而 NK 细胞正是清除衰老细胞的主力军。
1.NK 细胞的发育和分类
NK 细胞在机体内由 CD34 + 造血祖细胞（HPC）发育而来，这是一个连续的过程。共同淋巴细胞祖细胞（CLPs）逐渐下调 CD34，上调 CD56，促使 NK 细胞分化与成熟。NK 细胞主要存在于淋巴结、骨髓、外周血、肺、脾脏、肝脏等器官内。根据 CD56 的表达情况，可分为两个 NK 细胞亚群，即 CD56dim 和 CD56bright。其中，CD56dim NK 细胞具有抗肿瘤细胞毒性，且两个亚群都能够产生细胞因子。
2.NK 细胞的生物学功能
作为人体抗击癌症的第一道防线，NK 细胞大多具有抗肿瘤细胞毒性。NK 细胞在防线中的作用主要包括：
- （1）分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等具有细胞毒性的溶解性颗粒，诱导靶细胞凋亡。
- （2）表达 TNF 超家族成员并结合相应受体诱导靶细胞凋亡，例如 FAS 结合 FAS 配体，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导受体（TRAIL）结合 TRAIL 受体（TRAILR）。
- （3）分泌大量细胞因子（如 IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10）、生长因子（如 GM-CSF）和趋化因子（如 CCL3、CCL4、CCL5、XCL1），招募巨噬细胞、DC 细胞、T 细胞等协同作战。
- （4）表达 Fc 受体（CD16），介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
3.基于 NK 细胞的五大治疗策略
作为抗癌的第一道防线，NK 细胞已成为免疫治疗临床试验的重要环节。NK 细胞最早发现于上世纪七十年代，近年来，基于 NK 细胞的治疗策略展现出巨大的临床转化潜力。
- （1）通过释放天然细胞毒性直接清除损伤、衰老和变异的细胞。
- （2）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
- （3）全面激活免疫系统，协同消灭变异细胞。
根据设计思路的不同，基于 NK 细胞的治疗策略分为激活杀伤活化受体和阻断杀伤抑制受体两条路径，可细分为五种策略：
- 细胞因子：IL-2 和 IL-15 可提高机体内 NK 细胞活性，但潜在的恶化免疫反应是一个安全问题。
- 活化的 NK 细胞：将健康捐赠者的 NK 细胞在体外以 IL-2 和 IL-15 刺激后，输注到癌症患者的血液中。
- 基因工程化 NK 细胞：CAR-NK 细胞转基因表达抗 B 细胞恶性肿瘤的抗 CD19 或抗 CD20 受体，IL-2 和 IL-15 增强 NK 细胞存活，或 NKG2D 提高肿瘤识别和溶解等不同治疗策略均正在临床试验中。
- 单克隆抗体：针对肿瘤相关抗原的治疗性抗体，如分别识别 CD20 和 EGF 受体的利妥昔单抗或西妥昔单抗，可通过 NK 细胞诱导 ADCC。针对抑制分子的抗体，如识别 NKG2A 的单抗，可增强 NK 细胞的反应。调控 NK 细胞检查点的大分子药物也正在开发中。
- NK 细胞衔接器：靶向肿瘤抗原（如 CD19、CD20 或 EGFR）、NKp46 和 CD16 的多功能抗体将肿瘤细胞和 NK 细胞结合在一起，从而触发毒杀肿瘤细胞机制并促进 NK 细胞分泌细胞因子。
结语：
NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应，其不受 MHC 限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。
总体而言，基于目前报道的临床数据的安全性和有效性，NK 细胞疗法前景光明。然而，与所有细胞疗法产品一样，NK 细胞疗法也面临着生产和监管的挑战。CAR-NK 细胞疗法是一个极具前途的临床研究领域。相信在不久的将来，我们能够迎来首个上市的 NK 细胞疗法。至于哪一类 NK 细胞以及哪家公司能够抢占先机，让我们拭目以待。