文章剖析丨为何 NK 细胞或将成为攻克恶性肿瘤的最具前景细胞免疫治疗产品？
细胞免疫治疗作为针对自身免疫细胞能力低下的恶性肿瘤患者的新型补充疗法，其中自然杀伤细胞（NK 细胞）在机体抗肿瘤、抗病毒感染以及免疫调节方面发挥着重要作用。本文从 NK 细胞独特的免疫调节作用机制入手，综合近年来研究者利用 NK 细胞在恶性肿瘤治疗中的治疗策略以及临床前研究和临床试验的最新进展。
一、NK 细胞的抗肿瘤机制
肿瘤免疫治疗旨在通过提升患者自身免疫系统能力实现长期抗肿瘤效果，为传统抗肿瘤疗法疗效不佳的患者提供新的治疗策略和有力辅助。当前开展的细胞免疫治疗多集中于基因改造免疫细胞以用于靶向治疗恶性肿瘤。
NK 细胞作为固有免疫细胞，通过受体进行免疫调节，能够直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。其杀伤肿瘤的机制对特异性抗体要求低，不会引发患者免疫排斥。同时，NK 细胞异体回输的安全性已得到证实，来源种类丰富，细胞产品成本较低。
NK 细胞通过多种机制参与抗肿瘤免疫反应：
一是释放穿孔素、颗粒酶激活凋亡系统攻击肿瘤细胞；
二是免疫应答无需肿瘤细胞预先致敏和特异性抗体，由 NK 细胞的活化抑制受体与靶细胞相互作用控制；
三是在受体调节下分泌多种细胞毒素和细胞因子，直接杀伤肿瘤细胞并诱导免疫反应。然而，NK 细胞用于免疫治疗恶性肿瘤既有优势也有不足。
二、NK 细胞疗法
NK 细胞过继免疫疗法：
包括自体回输和异体回输，在血液系统肿瘤治疗中取得良好疗效。目前，NK 细胞自体回输多用于复发性实体瘤或易转移的晚期癌症治疗。在儿童脑室膜瘤及儿童复发性成神经管瘤治疗中，脑室注射 NK 细胞作为放疗辅助手段的疗效已得到证实。NK 细胞自体回输治疗肝癌的临床试验正在招募受试者，且已有研究表明该方法对晚期肝癌的疾病控制率可达 80%。对于易转移的鼻咽癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，NK 细胞近两年不仅限于单纯回输，更多作为辅助疗法与其他药物联合治疗。异体 NK 细胞过继疗法正逐渐从血液肿瘤疾病向实体瘤治疗过渡。
CAR - NK 靶向治疗：
利用成熟的嵌合抗原受体（CAR）技术对 NK 细胞进行改造，使其在保留广泛杀伤肿瘤能力的同时，能精准锁定特定抗原蛋白，提高抗肿瘤效果。研究发现对 NK 细胞进行基因修饰后，其杀伤淋巴瘤细胞的靶向性和毒性显著提高。国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）近年批准了靶向 CD19 嵌合抗原受体基因修饰的 NK 细胞注射液用于治疗复发和 / 或难治性大 B 细胞淋巴瘤。间皮素 - CAR - NK 注射液也被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于治疗晚期上皮性卵巢癌。目前，利用 NK 细胞治疗多种实体肿瘤的临床试验正在进行，虽结果尚不完全，但已显示出 NK 细胞输注在部分患者中可诱导肿瘤抑制或缩小。然而，NK 细胞治疗的疗效受多种因素影响，且目前临床试验大多处于早期阶段，仍需进一步研究评估其疗效。
三、NK 细胞的来源与培养
临床前研究中，原代 NK 细胞主要来源包括人外周血单个核细胞（PBMC）、脐带血单个核细胞、NK 细胞株系（如 NK92）以及多能干细胞（iPSC）。其中，PBMC 来源的 NK 细胞（PB - NK）获取相对简捷、易得且成本低。尽管 PB - NK 纯化和利用周期较长、细胞活性维持不易，但优化后的体外扩增体系仍有形成细胞免疫治疗产品的潜力。
目前，NK 细胞体外扩增的不同体系对疗效的影响研究正在进行临床试验。研究报道了快速 NK 细胞产品的实现可能，即通过供体单采分离 NK 细胞、冷冻保存后在床边解冻并输注到患者体内。不过，NK 细胞冷冻保存的条件仍在探索中，重新解冻后加入细胞因子可保证其部分毒性。在不同来源的 NK 细胞和不同研究目的下，保存条件和储存时间有限制，应分别评估不同用法 NK 细胞的最优保存路径、时间和稳定性。通过优化冷冻条件，建立良好的细胞储备体系，为形成 NK 细胞货架式产品奠定基础。
四、NK 细胞治疗肿瘤的未来展望
临床前研究和临床试验展示了 NK 细胞在癌症治疗中的广阔前景，其快速杀死肿瘤细胞的作用速度、强大效力和广泛适用性为新型免疫治疗开辟了新领域。NK 细胞体外制备工艺以及作为辅助治疗和组合治疗的重要成分等方面，是未来值得关注的热点。加强 NK 细胞来源筛选及保持细胞质量稳定的研究，将为制备简便、高效、安全、经济的 NK 细胞应用于临床细胞免疫治疗提供更精准的实验依据。
一、NK 细胞的抗肿瘤机制
肿瘤免疫治疗旨在通过提升患者自身免疫系统能力实现长期抗肿瘤效果，为传统抗肿瘤疗法疗效不佳的患者提供新的治疗策略和有力辅助。当前开展的细胞免疫治疗多集中于基因改造免疫细胞以用于靶向治疗恶性肿瘤。
NK 细胞作为固有免疫细胞，通过受体进行免疫调节，能够直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。其杀伤肿瘤的机制对特异性抗体要求低，不会引发患者免疫排斥。同时，NK 细胞异体回输的安全性已得到证实，来源种类丰富，细胞产品成本较低。
NK 细胞通过多种机制参与抗肿瘤免疫反应：
一是释放穿孔素、颗粒酶激活凋亡系统攻击肿瘤细胞；
二是免疫应答无需肿瘤细胞预先致敏和特异性抗体，由 NK 细胞的活化抑制受体与靶细胞相互作用控制；
三是在受体调节下分泌多种细胞毒素和细胞因子，直接杀伤肿瘤细胞并诱导免疫反应。然而，NK 细胞用于免疫治疗恶性肿瘤既有优势也有不足。
二、NK 细胞疗法
NK 细胞过继免疫疗法：
包括自体回输和异体回输，在血液系统肿瘤治疗中取得良好疗效。目前，NK 细胞自体回输多用于复发性实体瘤或易转移的晚期癌症治疗。在儿童脑室膜瘤及儿童复发性成神经管瘤治疗中，脑室注射 NK 细胞作为放疗辅助手段的疗效已得到证实。NK 细胞自体回输治疗肝癌的临床试验正在招募受试者，且已有研究表明该方法对晚期肝癌的疾病控制率可达 80%。对于易转移的鼻咽癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，NK 细胞近两年不仅限于单纯回输，更多作为辅助疗法与其他药物联合治疗。异体 NK 细胞过继疗法正逐渐从血液肿瘤疾病向实体瘤治疗过渡。
CAR - NK 靶向治疗：
利用成熟的嵌合抗原受体（CAR）技术对 NK 细胞进行改造，使其在保留广泛杀伤肿瘤能力的同时，能精准锁定特定抗原蛋白，提高抗肿瘤效果。研究发现对 NK 细胞进行基因修饰后，其杀伤淋巴瘤细胞的靶向性和毒性显著提高。国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）近年批准了靶向 CD19 嵌合抗原受体基因修饰的 NK 细胞注射液用于治疗复发和 / 或难治性大 B 细胞淋巴瘤。间皮素 - CAR - NK 注射液也被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于治疗晚期上皮性卵巢癌。目前，利用 NK 细胞治疗多种实体肿瘤的临床试验正在进行，虽结果尚不完全，但已显示出 NK 细胞输注在部分患者中可诱导肿瘤抑制或缩小。然而，NK 细胞治疗的疗效受多种因素影响，且目前临床试验大多处于早期阶段，仍需进一步研究评估其疗效。
三、NK 细胞的来源与培养
临床前研究中，原代 NK 细胞主要来源包括人外周血单个核细胞（PBMC）、脐带血单个核细胞、NK 细胞株系（如 NK92）以及多能干细胞（iPSC）。其中，PBMC 来源的 NK 细胞（PB - NK）获取相对简捷、易得且成本低。尽管 PB - NK 纯化和利用周期较长、细胞活性维持不易，但优化后的体外扩增体系仍有形成细胞免疫治疗产品的潜力。
目前，NK 细胞体外扩增的不同体系对疗效的影响研究正在进行临床试验。研究报道了快速 NK 细胞产品的实现可能，即通过供体单采分离 NK 细胞、冷冻保存后在床边解冻并输注到患者体内。不过，NK 细胞冷冻保存的条件仍在探索中，重新解冻后加入细胞因子可保证其部分毒性。在不同来源的 NK 细胞和不同研究目的下，保存条件和储存时间有限制，应分别评估不同用法 NK 细胞的最优保存路径、时间和稳定性。通过优化冷冻条件，建立良好的细胞储备体系，为形成 NK 细胞货架式产品奠定基础。
四、NK 细胞治疗肿瘤的未来展望
临床前研究和临床试验展示了 NK 细胞在癌症治疗中的广阔前景，其快速杀死肿瘤细胞的作用速度、强大效力和广泛适用性为新型免疫治疗开辟了新领域。NK 细胞体外制备工艺以及作为辅助治疗和组合治疗的重要成分等方面，是未来值得关注的热点。加强 NK 细胞来源筛选及保持细胞质量稳定的研究，将为制备简便、高效、安全、经济的 NK 细胞应用于临床细胞免疫治疗提供更精准的实验依据。