田志刚院士力荐：NK 细胞 —— 肿瘤战场率先出击的免疫尖兵
2022 年，中国国家癌症中心发布了最新的癌症数据统计，在全国 682 个癌症监测点所覆盖的 3.8 亿人口信息基础上，深入阐述了我国癌症疾病的沉重负担状况。对比中美两国癌症数据，令人触目惊心的是，中国新发癌症人数竟是美国的 2 倍，死亡人数更是达到美国的 5 倍。
这一数据清晰地表明，我国整体癌症发病率仍处于持续上升的严峻态势，癌症所带来的压力如大山般沉重地压在整个社会的肩头。
近年来，免疫细胞治疗在肿瘤临床领域迅速崛起，成为备受瞩目的热门研究方向，并且已有相关治疗产品成功获批上市。免疫细胞治疗肿瘤始终是一个极具挑战性与持续性的重要研究课题。在《International Journal of Molecular Sciences》杂志中，对自然杀伤细胞（NK 细胞）以及癌症免疫治疗的发展概况进行了全面的总结与深入的归纳，其目的在于帮助人们更好地洞察 NK 细胞在癌症治疗领域所蕴含的巨大应用潜力与无限可能。如今，运用自身的 NK 细胞来对抗肿瘤这一创新疗法，已经在临床实践中得以应用并逐步推广。
NK 细胞：肿瘤战场上的 “英勇先锋”
肿瘤本质上属于全身性疾病，人体细胞免疫功能遭受破坏，是导致肿瘤复发、扩散以及转移的核心因素。可以毫不夸张地说，只要能够成功阻断肿瘤的转移与复发路径，就等于握住了解决癌症难题的关键钥匙。
NK 细胞，全称为自然杀伤细胞 (Natural Killer Cell)，是机体免疫系统中一类极为重要的固有免疫细胞。它们主要分布于外周血、肝脏以及脾脏等重要部位。
NK 细胞在免疫细胞家族中占据着举足轻重的地位，作为人体抵御癌细胞与病毒感染的首道坚固防线，具备对肿瘤的直接溶解杀伤能力。它能够以非特异性的方式，直接对肿瘤细胞发动攻击并将其消灭，这种天然的杀伤活性无需依赖抗原致敏过程，也不要求抗体的参与协助。除了拥有强大的杀伤功能之外，NK 细胞还具备出色的免疫调节功能，它可以与机体其他多种免疫细胞相互协作、相互影响，从而精准地调节机体的免疫状态与免疫功能，使其维持在一个相对平衡且高效的水平。
当前，治疗肿瘤的传统手段主要包括手术切除、化学药物治疗以及放射疗法。然而，自 20 世纪 70 年代关于 NK 细胞的首篇研究文章问世以来，NK 细胞便逐渐被医学界视作癌症治疗领域极具潜力的最佳候选者。NK 免疫治疗癌症已然成为当下肿瘤学领域中极为热门的研究焦点，吸引了科学界与制药行业的高度关注与浓厚兴趣。
NK 细胞的获取途径与策略
我们都清楚地知道，人体的免疫力并非一成不变，它会随着个人的年龄增长以及体质变化而发生显著改变。一般而言，人体的免疫力在 20 岁左右达到最为强盛的高峰状态；而到了 40 岁的时候，免疫力体系仅仅只剩下最高峰时期的二分之一；当年龄迈入 70 岁时，免疫力更是锐减至高峰时的十分之一。
正是由于这种免疫力随年龄变化的规律，才导致随着年龄的逐步递增，人体的免疫力不断降低，对各种疾病的抵抗力也随之减弱，患癌的风险更是显著增加。
事实上，癌症并非不可战胜，它是可以通过有效的手段进行预防的。而预防癌症的核心关键就在于提升免疫细胞的数量，并将免疫细胞的活性尽可能地维持在 25 岁时的最佳水平。
免疫疗法在肿瘤治疗领域的地位日益凸显，逐渐发展成为继手术、放疗、化疗以及靶向治疗之后的第五大重要疗法。目前，越来越多的癌症治疗方案开始引入免疫细胞治疗手段，这无疑开创了肿瘤治疗的全新纪元。
NK 细胞主要借助颗粒胞吐作用以及免疫调节功能来对靶细胞实施杀伤。在这一过程中，NK 细胞能够释放穿孔素、颗粒酶等关键物质。穿孔素能够在靶细胞表面 “打孔”，为颗粒酶开辟进入靶细胞的通道，随后颗粒酶在靶细胞内部发挥作用，诱导靶细胞发生凋亡，从而实现对肿瘤细胞的精准打击与清除。
NK 细胞治疗肿瘤的具体方式与策略
NK 细胞在抗肿瘤方面主要展现出两种极具潜力的特性：
(1) 过继性转移，即首先在体外对 NK 细胞进行大规模的扩增与激活处理，使其数量与活性得到显著提升，然后再将这些经过 “强化训练” 的 NK 细胞重新回输到患者体内，让它们在患者体内发挥抗肿瘤的强大作用。
(2) 充分利用患者自身的 NK 细胞资源，通过巧妙地运用检查点抑制剂、单克隆肿瘤特异性抗体或者双、三特异性杀伤剂等先进的生物制剂，来激发患者体内 NK 细胞的抗肿瘤活性，使其能够更加精准、有效地对抗肿瘤细胞。
在众多可能的治疗方法中，有一种方法显得格外引人注目且极具发展前景，那就是使用异基因细胞因子诱导的记忆样 NK 细胞 (CIML)。这种特殊的 NK 细胞是通过将其在细胞因子 IL - 12、IL - 15 和 IL - 18 的环境中暴露 12 - 16 小时而制备得到的。经过这样的处理后，它们具备了更为强大的活性，并且能够对持续数周至数月的刺激信号产生更为灵敏、高效的反应，从而在肿瘤治疗过程中发挥出更为卓越的效果。
NK 细胞治疗癌症的临床实践与市场发展现状
截至 2020 年 6 月，全球范围内关于 NK 细胞治疗的临床研究项目已经多达 761 项。这些研究项目在地域分布上呈现出一定的特征，主要集中在东亚地区 196 项、美国 213 项、北美 219 项。研究涵盖了多种癌症类型，如急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B 细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等等。
在 2020 中国生物技术创新大会上，中国科学技术大学教授、中国工程院院士田志刚在其主题为《合成免疫技术与肿瘤免疫治疗》的报告中明确指出，2020 年无疑是 NK 细胞免疫治疗领域的一个重要转折点，仿佛吹响了 NK 细胞免疫治疗全面进军的冲锋号：外周血 NK 细胞、iPSC - NK 细胞、脐血 - NK 细胞等多种来源的 NK 细胞均已进入规模化扩增生产阶段；异体 CAR - NK 细胞更是在保证同等疗效的前提下，巧妙地避免了 CAR - T 细胞疗法所带来的毒副作用，展现出了独特的优势与巨大的潜力。
田志刚院士着重强调，NK 细胞堪称肿瘤的 “天生克星”，人体内 NK 细胞的含量水平与肿瘤的发生发展之间存在着极为密切的关联。大量的临床研究数据表明，NK 细胞杀伤活性低下的人群，其肿瘤发生率明显高于正常人群。
除了在抗肿瘤方面的卓越表现之外，NK 细胞还在改善亚健康状态、抗衰老、抗病毒、抗感染等多个领域发挥着积极而重要的作用。随着科学界对 NK 细胞研究的不断深入与拓展，NK 细胞的应用范围正在以前所未有的速度不断扩大与延伸。
在国际上，不同国家对 NK 细胞的研究与应用也呈现出不同的态势。在日本，NK 细胞回输作为肿瘤治疗以及抗衰保健的有效手段已经步入常态化应用阶段；在美国，关于 NK 细胞的研究工作正如火如荼地开展，不断取得新的突破与进展；在国内，NK 细胞也已经稳步踏上临床研究的征程，并且在部分领域取得了令人鼓舞的阶段性成果。
免疫疗法的兴起无疑开创了肿瘤治疗的崭新纪元，逐渐成为肿瘤治疗领域中不可或缺的第五大重要疗法。尽管 NK 细胞在抗肿瘤领域被寄予了极高的期望，并且已经展现出了非凡的应用前景，但我们也必须清醒地认识到，它在发展过程中仍然面临着一些亟待解决的问题与挑战。不过，我们坚信随着科学技术的持续进步与不断发展，NK 细胞在未来必将在防癌抗癌以及其他众多健康领域中得到更为广泛、深入的应用，为人类的健康事业做出更为卓越的贡献。
这一数据清晰地表明，我国整体癌症发病率仍处于持续上升的严峻态势，癌症所带来的压力如大山般沉重地压在整个社会的肩头。
近年来，免疫细胞治疗在肿瘤临床领域迅速崛起，成为备受瞩目的热门研究方向，并且已有相关治疗产品成功获批上市。免疫细胞治疗肿瘤始终是一个极具挑战性与持续性的重要研究课题。在《International Journal of Molecular Sciences》杂志中，对自然杀伤细胞（NK 细胞）以及癌症免疫治疗的发展概况进行了全面的总结与深入的归纳，其目的在于帮助人们更好地洞察 NK 细胞在癌症治疗领域所蕴含的巨大应用潜力与无限可能。如今，运用自身的 NK 细胞来对抗肿瘤这一创新疗法，已经在临床实践中得以应用并逐步推广。
NK 细胞：肿瘤战场上的 “英勇先锋”
肿瘤本质上属于全身性疾病，人体细胞免疫功能遭受破坏，是导致肿瘤复发、扩散以及转移的核心因素。可以毫不夸张地说，只要能够成功阻断肿瘤的转移与复发路径，就等于握住了解决癌症难题的关键钥匙。
NK 细胞，全称为自然杀伤细胞 (Natural Killer Cell)，是机体免疫系统中一类极为重要的固有免疫细胞。它们主要分布于外周血、肝脏以及脾脏等重要部位。
NK 细胞在免疫细胞家族中占据着举足轻重的地位，作为人体抵御癌细胞与病毒感染的首道坚固防线，具备对肿瘤的直接溶解杀伤能力。它能够以非特异性的方式，直接对肿瘤细胞发动攻击并将其消灭，这种天然的杀伤活性无需依赖抗原致敏过程，也不要求抗体的参与协助。除了拥有强大的杀伤功能之外，NK 细胞还具备出色的免疫调节功能，它可以与机体其他多种免疫细胞相互协作、相互影响，从而精准地调节机体的免疫状态与免疫功能，使其维持在一个相对平衡且高效的水平。
当前，治疗肿瘤的传统手段主要包括手术切除、化学药物治疗以及放射疗法。然而，自 20 世纪 70 年代关于 NK 细胞的首篇研究文章问世以来，NK 细胞便逐渐被医学界视作癌症治疗领域极具潜力的最佳候选者。NK 免疫治疗癌症已然成为当下肿瘤学领域中极为热门的研究焦点，吸引了科学界与制药行业的高度关注与浓厚兴趣。
NK 细胞的获取途径与策略
我们都清楚地知道，人体的免疫力并非一成不变，它会随着个人的年龄增长以及体质变化而发生显著改变。一般而言，人体的免疫力在 20 岁左右达到最为强盛的高峰状态；而到了 40 岁的时候，免疫力体系仅仅只剩下最高峰时期的二分之一；当年龄迈入 70 岁时，免疫力更是锐减至高峰时的十分之一。
正是由于这种免疫力随年龄变化的规律，才导致随着年龄的逐步递增，人体的免疫力不断降低，对各种疾病的抵抗力也随之减弱，患癌的风险更是显著增加。
事实上，癌症并非不可战胜，它是可以通过有效的手段进行预防的。而预防癌症的核心关键就在于提升免疫细胞的数量，并将免疫细胞的活性尽可能地维持在 25 岁时的最佳水平。
免疫疗法在肿瘤治疗领域的地位日益凸显，逐渐发展成为继手术、放疗、化疗以及靶向治疗之后的第五大重要疗法。目前，越来越多的癌症治疗方案开始引入免疫细胞治疗手段，这无疑开创了肿瘤治疗的全新纪元。
NK 细胞主要借助颗粒胞吐作用以及免疫调节功能来对靶细胞实施杀伤。在这一过程中，NK 细胞能够释放穿孔素、颗粒酶等关键物质。穿孔素能够在靶细胞表面 “打孔”，为颗粒酶开辟进入靶细胞的通道，随后颗粒酶在靶细胞内部发挥作用，诱导靶细胞发生凋亡，从而实现对肿瘤细胞的精准打击与清除。
NK 细胞治疗肿瘤的具体方式与策略
NK 细胞在抗肿瘤方面主要展现出两种极具潜力的特性：
(1) 过继性转移，即首先在体外对 NK 细胞进行大规模的扩增与激活处理，使其数量与活性得到显著提升，然后再将这些经过 “强化训练” 的 NK 细胞重新回输到患者体内，让它们在患者体内发挥抗肿瘤的强大作用。
(2) 充分利用患者自身的 NK 细胞资源，通过巧妙地运用检查点抑制剂、单克隆肿瘤特异性抗体或者双、三特异性杀伤剂等先进的生物制剂，来激发患者体内 NK 细胞的抗肿瘤活性，使其能够更加精准、有效地对抗肿瘤细胞。
在众多可能的治疗方法中，有一种方法显得格外引人注目且极具发展前景，那就是使用异基因细胞因子诱导的记忆样 NK 细胞 (CIML)。这种特殊的 NK 细胞是通过将其在细胞因子 IL - 12、IL - 15 和 IL - 18 的环境中暴露 12 - 16 小时而制备得到的。经过这样的处理后，它们具备了更为强大的活性，并且能够对持续数周至数月的刺激信号产生更为灵敏、高效的反应，从而在肿瘤治疗过程中发挥出更为卓越的效果。
NK 细胞治疗癌症的临床实践与市场发展现状
截至 2020 年 6 月，全球范围内关于 NK 细胞治疗的临床研究项目已经多达 761 项。这些研究项目在地域分布上呈现出一定的特征，主要集中在东亚地区 196 项、美国 213 项、北美 219 项。研究涵盖了多种癌症类型，如急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B 细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等等。
在 2020 中国生物技术创新大会上，中国科学技术大学教授、中国工程院院士田志刚在其主题为《合成免疫技术与肿瘤免疫治疗》的报告中明确指出，2020 年无疑是 NK 细胞免疫治疗领域的一个重要转折点，仿佛吹响了 NK 细胞免疫治疗全面进军的冲锋号：外周血 NK 细胞、iPSC - NK 细胞、脐血 - NK 细胞等多种来源的 NK 细胞均已进入规模化扩增生产阶段；异体 CAR - NK 细胞更是在保证同等疗效的前提下，巧妙地避免了 CAR - T 细胞疗法所带来的毒副作用，展现出了独特的优势与巨大的潜力。
田志刚院士着重强调，NK 细胞堪称肿瘤的 “天生克星”，人体内 NK 细胞的含量水平与肿瘤的发生发展之间存在着极为密切的关联。大量的临床研究数据表明，NK 细胞杀伤活性低下的人群，其肿瘤发生率明显高于正常人群。
除了在抗肿瘤方面的卓越表现之外，NK 细胞还在改善亚健康状态、抗衰老、抗病毒、抗感染等多个领域发挥着积极而重要的作用。随着科学界对 NK 细胞研究的不断深入与拓展，NK 细胞的应用范围正在以前所未有的速度不断扩大与延伸。
在国际上，不同国家对 NK 细胞的研究与应用也呈现出不同的态势。在日本，NK 细胞回输作为肿瘤治疗以及抗衰保健的有效手段已经步入常态化应用阶段；在美国，关于 NK 细胞的研究工作正如火如荼地开展，不断取得新的突破与进展；在国内，NK 细胞也已经稳步踏上临床研究的征程，并且在部分领域取得了令人鼓舞的阶段性成果。
免疫疗法的兴起无疑开创了肿瘤治疗的崭新纪元，逐渐成为肿瘤治疗领域中不可或缺的第五大重要疗法。尽管 NK 细胞在抗肿瘤领域被寄予了极高的期望，并且已经展现出了非凡的应用前景，但我们也必须清醒地认识到，它在发展过程中仍然面临着一些亟待解决的问题与挑战。不过，我们坚信随着科学技术的持续进步与不断发展，NK 细胞在未来必将在防癌抗癌以及其他众多健康领域中得到更为广泛、深入的应用，为人类的健康事业做出更为卓越的贡献。