NK 细胞：从发现到临床应用的深度解析
自上世纪七十年代首次发现 NK 细胞以来，科学界对其生理学机制的探究以及在医学领域应用的探索从未停歇。尤其是在近年来，肿瘤免疫疗法、细胞疗法、基因编辑等前沿新技术不断取得重大突破，而基于 NK 细胞的创新疗法更是脱颖而出，彰显出极为可观的临床转化潜力。NK 细胞治疗，是一种在体外对自体或异体 NK 细胞进行扩增，随后将其输注给肿瘤患者，以此实现杀伤肿瘤目标的治疗手段，主要分为自体 NK 细胞疗法与同种异体 NK 细胞疗法两类。
一、NK 细胞之全面概览
NK 细胞隶属于淋巴细胞范畴，于二十世纪七十年代中期被发现。它因具备无需预先致敏就能直接对癌细胞发起攻击并杀伤的独特能力而得名。NK 细胞起源于 CD34 + 造血干细胞，历经多个离散的发育阶段，包括前体 NK（pNK）、未成熟 NK（iNK）以及成熟 NK 阶段，其发育特征表现为逐步获取表面受体并形成效应功能，最终在淋巴组织中达成分化与成熟的全过程。人类 NK 细胞可通过多种途径直接或间接获取，例如脐带血（UCB）、外周血（PB）、人骨髓（BM）、胚胎干细胞（ESCs）或诱导多能干细胞（iPSC）等。
NK 细胞属于固有免疫细胞的一种，它既不表达 T 细胞受体，也不表达 B 细胞受体，是淋巴细胞的一个独特亚群。它能够直接对肿瘤细胞、病毒感染细胞以及受损细胞发动杀伤行动，并且不受主要组织相容性复合体的限制。此外，NK 细胞还具备分泌多种细胞因子的能力，从而参与到适应性免疫反应的调节过程之中，在造血干细胞移植以及肿瘤免疫治疗等领域有着极为广阔的应用前景。
二、NK 细胞的多元功能展现
NK 细胞复杂且多样的识别作用起始于粘附水平，其与靶细胞的结合依赖于一系列粘附分子及其配体的单抗。NK 细胞在归巢、浸润以及杀伤效应的发挥过程中，借助粘附分子与血管内皮细胞、胞外质以及肿瘤细胞相互作用。
NK 细胞可通过分泌 γ - 干扰素（interferon γ，IFN - γ），并表达 T - bet 和 EOMES（Eomesodermin）等，来介导细胞毒性作用，从而对靶细胞造成杀伤。
NK 细胞能够产生一系列细胞因子和趋化因子，以此对免疫反应进行调节。例如，通过释放 CCL5、XCL1 和 XCL2，NK 细胞能够促使树突状细胞 (dendritic cells，DCs) 向实体瘤聚集，进而促进 CD8 + T 细胞的抗肿瘤免疫作用，有效延长病人的生存期。
在炎症反应场景下，NK 细胞会迁移进入肿瘤引流淋巴结，对 T 细胞应答产生影响，或者通过调节 DCs 以间接的方式来调控 T 细胞免疫。
在肿瘤微环境中，NK 细胞致力于启动多重免疫应答作用，最终达成保护性及持久性的抗肿瘤免疫效果。
三、NK 细胞治疗之策略剖析
NK 细胞免疫疗法的临床产品开发构建于三个主要支柱之上：非工程化 NK 细胞、工程化 NK 细胞以及非工程化或工程化 NK 细胞与多种类型药物的联合治疗。基于 NK 细胞的创新疗法主要沿着激活杀伤活化受体和阻断杀伤抑制受体这两条路径展开，可细分为以下五种策略。
1.细胞因子疗法：通过向患者输注 IL - 2、IL - 15 等细胞因子，从而激活患者体内 NK 细胞的活性，使其能够更好地发挥抗肿瘤作用。
2.NK 细胞的过继性细胞疗法（Adoptive Cell Therapy，ACT）：将健康且经过活化处理的 NK 细胞输注给患者。这些回输的 NK 细胞在体外预先经过了 IL - 2、IL - 15 等细胞因子的活化处理，以增强其杀伤肿瘤细胞的能力。
3.基因工程化 NK 细胞疗法：向患者输注经过基因改造的 NK 细胞，例如 CAR 修饰的 NK 细胞（CAR - NK）。通过基因工程技术对 NK 细胞进行改造，使其能够更精准、有效地识别并杀伤肿瘤细胞。
4.单克隆抗体（Monoclonal Antibody，mAb）疗法：依据抗体靶向的不同，可分为两类。其一，采用靶向肿瘤相关抗原的治疗性抗体，如靶向表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）的西妥昔单抗（Cetuximab）、靶向 CD20 的利妥昔单抗（Rituximab），借助 NK 细胞诱导 ADCC 效应来实现治疗目的；其二，采用直接靶向 NK 细胞抑制受体的抗体，例如靶向 NKG2A 的莫那利珠单抗（Monalizumab），通过活化 NK 细胞来对肿瘤细胞进行杀伤。
5.NK 细胞衔接器（Engager）：衔接器通常为双特异性抗体或三特异性抗体（例如德国生物技术公司 Affimed 的相关产品），它能够同时靶向肿瘤细胞抗原以及 NK 细胞活化受体，巧妙地将 NK 细胞和肿瘤细胞 “拉拢” 在一起，进而触发 NK 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
四、NK 细胞治疗的临床研究进展
NK 细胞免疫疗法所蕴含的巨大机遇引发了人们对临床产品开发的强烈兴趣。从 1997 年至 2021 年，全球 NK 细胞临床治疗的总数呈现出惊人的增长态势，足足增加了 60 倍。截至 2021 年，已有多达 420 例 NK 细胞临床试验被报道。从时间轴来看，在 1997 年到 2015 年期间，每年开展的试验数量在 1 至 24 项之间波动；而自 2016 年起，则出现了大幅增长，平均每年开展的试验数量达到 47 项。由于这一领域尚处于相对年轻的发展阶段，目前大多数试验仍处于 I 期和 I/II 期研究阶段，不过也已经有几项 II 期以及一些更为先进的研究在推进之中。NK 细胞治疗所展现出的安全性和有效性，使其成为投资者眼中蓬勃发展的商业契机。截至 2021 年 12 月，GlobalData 分析数据库显示，全球共有 295 家机构积极投身于 NK 细胞疗法的开发工作。其中，公有或私有企业有 117 家，大学、医院和研究机构有 178 家。从地域分布来看，中国处于领先地位，有 99 家公司或机构参与其中，其次是美国和欧洲。在欧洲范围内，德国主办了 10 个组织，西班牙 8 个，荷兰 6 个，意大利和法国各 5 个，丹麦和瑞典各 3 个，爱尔兰和英国各 2 个，白俄罗斯、挪威和瑞士各 1 个。其余的 67 家分布在日本（24 家）、韩国（21 家）、伊朗（8 家）、巴西（3 家）、新加坡（2 家）、香港、哥伦比亚、以色列、马来西亚、泰国、新西兰和俄罗斯等地。
一、NK 细胞之全面概览
NK 细胞隶属于淋巴细胞范畴，于二十世纪七十年代中期被发现。它因具备无需预先致敏就能直接对癌细胞发起攻击并杀伤的独特能力而得名。NK 细胞起源于 CD34 + 造血干细胞，历经多个离散的发育阶段，包括前体 NK（pNK）、未成熟 NK（iNK）以及成熟 NK 阶段，其发育特征表现为逐步获取表面受体并形成效应功能，最终在淋巴组织中达成分化与成熟的全过程。人类 NK 细胞可通过多种途径直接或间接获取，例如脐带血（UCB）、外周血（PB）、人骨髓（BM）、胚胎干细胞（ESCs）或诱导多能干细胞（iPSC）等。
NK 细胞属于固有免疫细胞的一种，它既不表达 T 细胞受体，也不表达 B 细胞受体，是淋巴细胞的一个独特亚群。它能够直接对肿瘤细胞、病毒感染细胞以及受损细胞发动杀伤行动，并且不受主要组织相容性复合体的限制。此外，NK 细胞还具备分泌多种细胞因子的能力，从而参与到适应性免疫反应的调节过程之中，在造血干细胞移植以及肿瘤免疫治疗等领域有着极为广阔的应用前景。
二、NK 细胞的多元功能展现
NK 细胞复杂且多样的识别作用起始于粘附水平，其与靶细胞的结合依赖于一系列粘附分子及其配体的单抗。NK 细胞在归巢、浸润以及杀伤效应的发挥过程中，借助粘附分子与血管内皮细胞、胞外质以及肿瘤细胞相互作用。
NK 细胞可通过分泌 γ - 干扰素（interferon γ，IFN - γ），并表达 T - bet 和 EOMES（Eomesodermin）等，来介导细胞毒性作用，从而对靶细胞造成杀伤。
NK 细胞能够产生一系列细胞因子和趋化因子，以此对免疫反应进行调节。例如，通过释放 CCL5、XCL1 和 XCL2，NK 细胞能够促使树突状细胞 (dendritic cells，DCs) 向实体瘤聚集，进而促进 CD8 + T 细胞的抗肿瘤免疫作用，有效延长病人的生存期。
在炎症反应场景下，NK 细胞会迁移进入肿瘤引流淋巴结，对 T 细胞应答产生影响，或者通过调节 DCs 以间接的方式来调控 T 细胞免疫。
在肿瘤微环境中，NK 细胞致力于启动多重免疫应答作用，最终达成保护性及持久性的抗肿瘤免疫效果。
三、NK 细胞治疗之策略剖析
NK 细胞免疫疗法的临床产品开发构建于三个主要支柱之上：非工程化 NK 细胞、工程化 NK 细胞以及非工程化或工程化 NK 细胞与多种类型药物的联合治疗。基于 NK 细胞的创新疗法主要沿着激活杀伤活化受体和阻断杀伤抑制受体这两条路径展开，可细分为以下五种策略。
1.细胞因子疗法：通过向患者输注 IL - 2、IL - 15 等细胞因子，从而激活患者体内 NK 细胞的活性，使其能够更好地发挥抗肿瘤作用。
2.NK 细胞的过继性细胞疗法（Adoptive Cell Therapy，ACT）：将健康且经过活化处理的 NK 细胞输注给患者。这些回输的 NK 细胞在体外预先经过了 IL - 2、IL - 15 等细胞因子的活化处理，以增强其杀伤肿瘤细胞的能力。
3.基因工程化 NK 细胞疗法：向患者输注经过基因改造的 NK 细胞，例如 CAR 修饰的 NK 细胞（CAR - NK）。通过基因工程技术对 NK 细胞进行改造，使其能够更精准、有效地识别并杀伤肿瘤细胞。
4.单克隆抗体（Monoclonal Antibody，mAb）疗法：依据抗体靶向的不同，可分为两类。其一，采用靶向肿瘤相关抗原的治疗性抗体，如靶向表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）的西妥昔单抗（Cetuximab）、靶向 CD20 的利妥昔单抗（Rituximab），借助 NK 细胞诱导 ADCC 效应来实现治疗目的；其二，采用直接靶向 NK 细胞抑制受体的抗体，例如靶向 NKG2A 的莫那利珠单抗（Monalizumab），通过活化 NK 细胞来对肿瘤细胞进行杀伤。
5.NK 细胞衔接器（Engager）：衔接器通常为双特异性抗体或三特异性抗体（例如德国生物技术公司 Affimed 的相关产品），它能够同时靶向肿瘤细胞抗原以及 NK 细胞活化受体，巧妙地将 NK 细胞和肿瘤细胞 “拉拢” 在一起，进而触发 NK 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
四、NK 细胞治疗的临床研究进展
NK 细胞免疫疗法所蕴含的巨大机遇引发了人们对临床产品开发的强烈兴趣。从 1997 年至 2021 年，全球 NK 细胞临床治疗的总数呈现出惊人的增长态势，足足增加了 60 倍。截至 2021 年，已有多达 420 例 NK 细胞临床试验被报道。从时间轴来看，在 1997 年到 2015 年期间，每年开展的试验数量在 1 至 24 项之间波动；而自 2016 年起，则出现了大幅增长，平均每年开展的试验数量达到 47 项。由于这一领域尚处于相对年轻的发展阶段，目前大多数试验仍处于 I 期和 I/II 期研究阶段，不过也已经有几项 II 期以及一些更为先进的研究在推进之中。NK 细胞治疗所展现出的安全性和有效性，使其成为投资者眼中蓬勃发展的商业契机。截至 2021 年 12 月，GlobalData 分析数据库显示，全球共有 295 家机构积极投身于 NK 细胞疗法的开发工作。其中，公有或私有企业有 117 家，大学、医院和研究机构有 178 家。从地域分布来看，中国处于领先地位，有 99 家公司或机构参与其中，其次是美国和欧洲。在欧洲范围内，德国主办了 10 个组织，西班牙 8 个，荷兰 6 个，意大利和法国各 5 个，丹麦和瑞典各 3 个，爱尔兰和英国各 2 个，白俄罗斯、挪威和瑞士各 1 个。其余的 67 家分布在日本（24 家）、韩国（21 家）、伊朗（8 家）、巴西（3 家）、新加坡（2 家）、香港、哥伦比亚、以色列、马来西亚、泰国、新西兰和俄罗斯等地。