院士与《自然》聚焦！NK 免疫细胞：抗肿瘤先锋，逆转衰老新希望
时光回溯 20 载，NK 细胞介导的免疫疗法便已崭露头角，被视作晚期白血病患者安全且有效的治疗途径。近年来，NK 细胞在癌症治疗领域更是呈指数级蓬勃发展，一跃成为免疫治疗创新的核心领域。我国知名免疫学家田志刚院士在分享 NK 细胞免疫治疗前沿技术时，盛赞 NK 细胞为肿瘤的 “天生杀手”，总是能率先奔赴抗癌战场。
而在抗衰老领域，NK 免疫细胞同样蕴含着巨大潜力，持续吸引着《自然》等国际权威期刊的目光。近期，《自然》杂志刊载的研究揭示，衰老细胞会随年龄递增而不断累积，犹如 “健康杀手”，对机体产生诸多负面影响。而清除这些 “僵尸细胞”，竟可延迟肿瘤形成，维持组织与器官功能。在该项研究中，NK 细胞大展身手，成功清除动物体内衰老细胞，使得动物寿命延长 20% - 30%。与未清除衰老细胞的动物相比，那些衰老细胞被清除的小鼠仿佛年轻了 6 个月，这相当于人类年轻数十载。
近期，《自然》子刊 Nature Reviews Immunology 发表了一篇聚焦 NK 细胞与抗肿瘤关联的重磅文章。NK 细胞作为先天性细胞毒性淋巴细胞，能够产生炎性细胞因子与趋化因子。其可通过识别癌细胞上应激诱导的受体，精准溶解转化癌细胞，从而有效遏制肿瘤生长。当下众多研究正积极探索，或通过治疗剂动员内源性 NK 细胞，或采用离体扩增的 NK 细胞进行癌症治疗。
动物实验表明，NK 细胞可高效清除低剂量注射到同系小鼠体内的多种肿瘤细胞系，涵盖黑色素瘤、乳腺癌、神经胶质瘤以及肺腺癌等。在癌症自发或肿瘤转移模型中，NK 细胞的肿瘤消除效能通常依赖于穿孔素的表达。最新研究显示，NK 细胞宛如 “哨兵”，能够敏锐察觉新生肿瘤，并借助肿瘤微环境募集树突状细胞，进而激发更为强效的免疫反应。
病毒感染情境下，NK 细胞反应通常需借助细胞因子、树突状细胞及其他介质激活细胞。近期有证据表明，先天信号通路（如 cGAS - STING 通路）的激活可促使 NK 细胞自发排斥植入的同系肿瘤细胞系。
肿瘤细胞逃避 NK 细胞监视主要有两大机制。其一，抑制性受体（包括免疫检查点受体 TIGIT、CD96、PD1 和 SIRPα）的参与。肿瘤细胞会上调这些受体的配体，从而抑制 NK 细胞介导的抗肿瘤作用。其二，肿瘤内的 NK 细胞常处于脱敏的低反应状态。当 NK 细胞在体内持续暴露于活化配体时，便会发生脱敏现象。例如，NKG2D 的配体通常会被肿瘤细胞上调并刺激 NK 细胞杀伤肿瘤细胞，但在小鼠和人类中，众多不同的 NKG2D 配体可被肿瘤细胞脱落，致使肿瘤细胞实现免疫逃逸。故而，阻断部分 NKG2D 配体的肿瘤脱落可显著改善抗肿瘤反应。
当前，NK 细胞介导的癌症免疫疗法主要有两大方向。其一，激活并动员内源性 NK 细胞；其二，体外扩增并工程化 NK 细胞，随后将其作为细胞疗法输注。
细胞因子和超因子动员内源性 NK 细胞：研究者对 IL - 2 进行精心修饰改造，旨在优化其刺激 NK 细胞活化与增殖的效能。例如，一种名为 super - 2 的物质在刺激 NK 细胞方面表现卓越，有望逆转或延缓肿瘤中发生的 NK 细胞脱敏现象。IL - 12 和 IL - 18 可有效增强 NK 细胞的功能活性。IL - 21 对各类淋巴细胞均具有强大作用，它不仅能促进体外 NK 细胞群的扩增，还可推动新 NK 细胞与骨髓祖细胞的分化。作为单一治疗剂，IL - 21 在小鼠黑色素瘤模型中展现出优于 IL - 2 的抗肿瘤效果。
刺激先天免疫的药物：NK 细胞活性可被先天免疫激活剂（如病原体相关分子模式）大幅放大。从小鼠体内分离的 NK 细胞活性通常较低，但可让小鼠预先暴露于 Toll 样受体（TLR）激动剂以实现 NK 细胞的扩增。有研究证实，STING 激动剂（如环二核苷酸）是极为有效的 NK 细胞激活剂，且具有全身抗肿瘤作用，可抑制远离注射部位的肿瘤生长。
阻断抑制受体：NK 细胞在部分癌症中会上调抑制受体 PD1，且在某些情形下，PD1 的参与会抑制 NK 细胞。PD1 阻断在复发 / 难治性经典霍奇金淋巴瘤治疗中成效显著，该病症中 MHC I 下调发生率颇高，这无疑增加了 NK 细胞助力肿瘤治疗的可能性。
NK 细胞衔接器：“NK 细胞衔接器” 可显著增强 NK 细胞的抗肿瘤功能，该结合物一端桥接 NK 细胞激活受体，另一端连接肿瘤细胞特异性分子，属于双特异性或三特异性抗体。据报道，抗 CD20 NK 细胞衔接器可诱导 NK 细胞在实体和侵袭性癌症小鼠模型的肿瘤中聚集，有力促进癌细胞的清除。NK 细胞衔接器可增强 NK 细胞的存活、增殖及效应器功能，在人类骨髓增生异常综合征小鼠异种移植物模型中亦发挥出强大的抗肿瘤作用。
总结而言，NK 细胞具备补充 T 细胞疗法的巨大潜力，且治疗毒性较低。基于此，动员内源性或输注 NK 细胞用于癌症免疫治疗的研究呈现出爆发式增长。早期数据已充分彰显出动员 NK 细胞对抗癌症的广阔前景。鉴于相关研究进展迅猛，NK 细胞极有希望成为 T 细胞的重要补充治疗手段，甚至在某些适应症中取代 T 细胞靶向治疗，为癌症治疗开辟全新的路径，也为人类健康带来更多的希望与可能。
而在抗衰老领域，NK 免疫细胞同样蕴含着巨大潜力，持续吸引着《自然》等国际权威期刊的目光。近期，《自然》杂志刊载的研究揭示，衰老细胞会随年龄递增而不断累积，犹如 “健康杀手”，对机体产生诸多负面影响。而清除这些 “僵尸细胞”，竟可延迟肿瘤形成，维持组织与器官功能。在该项研究中，NK 细胞大展身手，成功清除动物体内衰老细胞，使得动物寿命延长 20% - 30%。与未清除衰老细胞的动物相比，那些衰老细胞被清除的小鼠仿佛年轻了 6 个月，这相当于人类年轻数十载。
NK 细胞与抗衰老新发现
- 【新文献】自体 NK 细胞输注成效显著，衰老标志物显著降低，有效减少衰老危害。
- 【自然】杂志力证：NK 细胞清除衰老细胞，或助力机体重返年轻数十载。
- NK 细胞再获实锤！无论是癌细胞还是衰老细胞，均能精准清除，还可改善肌肤皱纹。
- 最新研究惊现：NK 免疫细胞可改善皮肤皱纹，强力抵御衰老侵袭。
近期，《自然》子刊 Nature Reviews Immunology 发表了一篇聚焦 NK 细胞与抗肿瘤关联的重磅文章。NK 细胞作为先天性细胞毒性淋巴细胞，能够产生炎性细胞因子与趋化因子。其可通过识别癌细胞上应激诱导的受体，精准溶解转化癌细胞，从而有效遏制肿瘤生长。当下众多研究正积极探索，或通过治疗剂动员内源性 NK 细胞，或采用离体扩增的 NK 细胞进行癌症治疗。
（一）NK 细胞对癌症的自发反应
动物实验表明，NK 细胞可高效清除低剂量注射到同系小鼠体内的多种肿瘤细胞系，涵盖黑色素瘤、乳腺癌、神经胶质瘤以及肺腺癌等。在癌症自发或肿瘤转移模型中，NK 细胞的肿瘤消除效能通常依赖于穿孔素的表达。最新研究显示，NK 细胞宛如 “哨兵”，能够敏锐察觉新生肿瘤，并借助肿瘤微环境募集树突状细胞，进而激发更为强效的免疫反应。
（二）启动抗肿瘤 NK 细胞反应
病毒感染情境下，NK 细胞反应通常需借助细胞因子、树突状细胞及其他介质激活细胞。近期有证据表明，先天信号通路（如 cGAS - STING 通路）的激活可促使 NK 细胞自发排斥植入的同系肿瘤细胞系。
（三）NK 细胞监测的肿瘤逃避
肿瘤细胞逃避 NK 细胞监视主要有两大机制。其一，抑制性受体（包括免疫检查点受体 TIGIT、CD96、PD1 和 SIRPα）的参与。肿瘤细胞会上调这些受体的配体，从而抑制 NK 细胞介导的抗肿瘤作用。其二，肿瘤内的 NK 细胞常处于脱敏的低反应状态。当 NK 细胞在体内持续暴露于活化配体时，便会发生脱敏现象。例如，NKG2D 的配体通常会被肿瘤细胞上调并刺激 NK 细胞杀伤肿瘤细胞，但在小鼠和人类中，众多不同的 NKG2D 配体可被肿瘤细胞脱落，致使肿瘤细胞实现免疫逃逸。故而，阻断部分 NKG2D 配体的肿瘤脱落可显著改善抗肿瘤反应。
（四）抗肿瘤 NK 细胞疗法的深度开发
当前，NK 细胞介导的癌症免疫疗法主要有两大方向。其一，激活并动员内源性 NK 细胞；其二，体外扩增并工程化 NK 细胞，随后将其作为细胞疗法输注。
细胞因子和超因子动员内源性 NK 细胞：研究者对 IL - 2 进行精心修饰改造，旨在优化其刺激 NK 细胞活化与增殖的效能。例如，一种名为 super - 2 的物质在刺激 NK 细胞方面表现卓越，有望逆转或延缓肿瘤中发生的 NK 细胞脱敏现象。IL - 12 和 IL - 18 可有效增强 NK 细胞的功能活性。IL - 21 对各类淋巴细胞均具有强大作用，它不仅能促进体外 NK 细胞群的扩增，还可推动新 NK 细胞与骨髓祖细胞的分化。作为单一治疗剂，IL - 21 在小鼠黑色素瘤模型中展现出优于 IL - 2 的抗肿瘤效果。
刺激先天免疫的药物：NK 细胞活性可被先天免疫激活剂（如病原体相关分子模式）大幅放大。从小鼠体内分离的 NK 细胞活性通常较低，但可让小鼠预先暴露于 Toll 样受体（TLR）激动剂以实现 NK 细胞的扩增。有研究证实，STING 激动剂（如环二核苷酸）是极为有效的 NK 细胞激活剂，且具有全身抗肿瘤作用，可抑制远离注射部位的肿瘤生长。
阻断抑制受体：NK 细胞在部分癌症中会上调抑制受体 PD1，且在某些情形下，PD1 的参与会抑制 NK 细胞。PD1 阻断在复发 / 难治性经典霍奇金淋巴瘤治疗中成效显著，该病症中 MHC I 下调发生率颇高，这无疑增加了 NK 细胞助力肿瘤治疗的可能性。
NK 细胞衔接器：“NK 细胞衔接器” 可显著增强 NK 细胞的抗肿瘤功能，该结合物一端桥接 NK 细胞激活受体，另一端连接肿瘤细胞特异性分子，属于双特异性或三特异性抗体。据报道，抗 CD20 NK 细胞衔接器可诱导 NK 细胞在实体和侵袭性癌症小鼠模型的肿瘤中聚集，有力促进癌细胞的清除。NK 细胞衔接器可增强 NK 细胞的存活、增殖及效应器功能，在人类骨髓增生异常综合征小鼠异种移植物模型中亦发挥出强大的抗肿瘤作用。
总结而言，NK 细胞具备补充 T 细胞疗法的巨大潜力，且治疗毒性较低。基于此，动员内源性或输注 NK 细胞用于癌症免疫治疗的研究呈现出爆发式增长。早期数据已充分彰显出动员 NK 细胞对抗癌症的广阔前景。鉴于相关研究进展迅猛，NK 细胞极有希望成为 T 细胞的重要补充治疗手段，甚至在某些适应症中取代 T 细胞靶向治疗，为癌症治疗开辟全新的路径，也为人类健康带来更多的希望与可能。