NK 细胞全知道：核心要点大揭秘
在医学的世界里，并不存在所谓 “瞬间治愈” 的奇迹，疾病往往是身体内部长期变化与失衡累积而成的结果。当疾病的最初症状悄然浮现时，人们总是满心期待能有一针见效、药到病除的神来之笔，然而现实中的治疗过程大多并非如此顺遂。正如入侵的细菌或病毒需要时间逐步繁殖壮大，直至突破人体的防御体系，人体的免疫系统同样需要时间来组织力量，对抗并战胜这些外来的侵袭。
事实上，人体自身就拥有一位卓越的 “健康守护者”，那就是健康的免疫系统，而 NK 细胞则是其中的关键成员。
NK 细胞，即自然杀伤细胞（natural killer cell，NK 细胞），在人体的免疫大军中占据着举足轻重的地位。从形态上看，它属于大颗粒淋巴细胞，起源于骨髓，是除了 T 细胞、B 细胞之外的第三大类淋巴细胞。在血液中，NK 细胞约占所有免疫细胞（白细胞数量）的 15%，堪称天然免疫系统的核心力量。它们主要分布于外周血、肝脏和脾脏，在人体内以 CD3 - CD56 + 淋巴细胞群的形式存在。其中，血液中的 NK 细胞又以 CD16 + CD56dim 亚型为主。根据细胞上 CD56 分子表达密度的差异，NK 细胞可分为 CD56dim 和 CD56bright 两个亚群。CD56dim 亚型占 NK 细胞总数的 90％以上，其主要职能是发挥强大的细胞毒作用，表达中度亲和力的 IL - 2 受体（IL - 2R），具备极强的杀伤活性；而 CD56bright 亚群则擅长产生大量细胞因子，在免疫调节方面发挥着重要作用，并且高表达 IL - 2R。
NK 细胞是人体对抗老化、病毒感染以及肿瘤等异常细胞的主要 “战士”。与人体其他 150 多种白细胞截然不同的是，NK 细胞无需免疫系统的特殊指令，也不依赖其他细胞的协同配合，就能凭借自身能力精准识别并攻击外来细胞、癌细胞以及被病毒感染的细胞。在通常情况下，循环中的 NK 细胞处于休眠状态，但一旦被激活，它们便会迅速渗透到组织中，释放穿孔素及肿瘤坏死因子，对肿瘤细胞和病毒感染细胞发起猛烈攻击。
作为人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，NK 细胞具有独特的天然杀伤活性，这种杀伤作用既不需要预先的抗原致敏，也不依赖抗体的参与，而且不受 MHC 限制。除了强大的杀伤功能外，NK 细胞还具备很强的免疫调节功能，它能够与机体其他多种免疫细胞相互作用，精细调节机体的免疫状态和免疫功能。临床研究表明，NK 细胞过继免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域展现出了良好的应用前景，对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤都能产生一定的治疗效果。
【小知识拓展】
过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）：是一种将对肿瘤具有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者，或者取患者自身的免疫细胞在体外进行活化、增殖后，再回输到患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用的治疗方法。
T 细胞受体（TCR）在识别 APC 细胞或者靶细胞上的 MHC 分子所提呈的抗原肽时，不仅要识别抗原肽本身，还要识别与抗原肽结合的 MHC 分子类型，这一现象被称为 MHC 限制性（MHC restriction）。
注：APC 细胞即抗原提呈细胞，指 T 细胞在识别 Ag 递呈细胞传递的抗原信息时，必须先识别递呈细胞上的 MHC 抗原类型，如 TH 细胞识别 MHC - Ⅱ 类抗原，而 TC 细胞只识别 MHC - Ⅰ 类抗原，之后才获取抗原信息的现象。
NK 细胞识别自我与非我的过程独具特色，它并不依赖体细胞基因重排来产生识别不同抗原的克隆，而是通过表达多种受体来执行这一关键功能。
NK 细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族（如 KIR）、C 型凝集素家族（如 NKG2 受体）以及天然细胞毒性受体（NCR）：NKp46、NKp44 和 NKp30。
NK 细胞在执行任务时，拥有一套多管齐下的 “作战策略”。它能够释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素会在靶细胞表面 “打孔”，为颗粒酶 b 开辟进入靶细胞的通道，进而诱导靶细胞凋亡。同时，NK 细胞还会分泌大量的细胞因子，如 ifn - v、tnf - x、gm - csf、il - 3、m - csf 等，这些细胞因子可以直接作用于靶细胞，或者通过进一步激活其他种类免疫细胞来共同攻击靶细胞。此外，NK 细胞还能表达可以诱导细胞凋亡的蛋白（fasl）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（trail），使靶细胞进入程序性凋亡状态。
NK 细胞的 “动态平衡” 状态受到细胞表面多种受体蛋白的精细调控，大致可分为两类：杀伤细胞活化受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIR）。
目前认为，NK 细胞主要通过以下几种途径发挥杀伤作用：
鉴于 NK 细胞自身独特的作用机制，在肿瘤免疫治疗领域，主要采用以下几种策略来充分激发 NK 细胞的最大潜能：
NK 细胞在免疫监视过程中扮演着至关重要的角色。随着科学家们对 NK 细胞的分子特征和功能进行更为深入的探索与研究，以 NK 细胞为基础的靶向免疫治疗有望引发肿瘤免疫治疗领域的全新突破，成为未来肿瘤治疗的重要方向和潜在的免疫治疗靶点。
然而，肿瘤细胞也并非坐以待毙，它们在与 NK 细胞的长期 “博弈” 中进化出了多种逃逸机制：
a. 血小板掩护策略：肿瘤细胞会利用血小板包被自身，并释放 TGF - β 等免疫抑制因子，同时表达 GITR 配体与 KIR 结合或下调 KAR，从而抑制 NK 细胞的激活，就像给自己穿上了一层 “隐形护盾”，躲避 NK 细胞的攻击。
b. 分泌免疫调节分子：肿瘤细胞能够分泌多种免疫调节分子，如 PGE2、IDO、TGF - β 和 IL - 10 等，这些分子可以干扰 NK 细胞的正常功能，削弱其杀伤能力。
c. 中和表面受体：肿瘤细胞会分泌可溶性 NKG2DL，与 NK 细胞表面受体结合，使其失去活性，从而达到中和 NK 细胞攻击的目的。
d. 微环境干扰：肿瘤微环境中的基质细胞等也会参与到这场 “防御战” 中，它们分泌免疫抑制因子，表达 NKG2DL，下调 NK 细胞表面受体，为肿瘤细胞创造一个有利于逃逸的环境。
尽管肿瘤细胞拥有这些逃逸手段，但随着对 NK 细胞研究的不断深入，科学家们也在不断探索新的方法来增强 NK 细胞的功能，克服肿瘤细胞的逃逸，为癌症治疗带来新的希望。
事实上，人体自身就拥有一位卓越的 “健康守护者”，那就是健康的免疫系统，而 NK 细胞则是其中的关键成员。
一、NK 细胞：免疫系统的精锐之师
NK 细胞，即自然杀伤细胞（natural killer cell，NK 细胞），在人体的免疫大军中占据着举足轻重的地位。从形态上看，它属于大颗粒淋巴细胞，起源于骨髓，是除了 T 细胞、B 细胞之外的第三大类淋巴细胞。在血液中，NK 细胞约占所有免疫细胞（白细胞数量）的 15%，堪称天然免疫系统的核心力量。它们主要分布于外周血、肝脏和脾脏，在人体内以 CD3 - CD56 + 淋巴细胞群的形式存在。其中，血液中的 NK 细胞又以 CD16 + CD56dim 亚型为主。根据细胞上 CD56 分子表达密度的差异，NK 细胞可分为 CD56dim 和 CD56bright 两个亚群。CD56dim 亚型占 NK 细胞总数的 90％以上，其主要职能是发挥强大的细胞毒作用，表达中度亲和力的 IL - 2 受体（IL - 2R），具备极强的杀伤活性；而 CD56bright 亚群则擅长产生大量细胞因子，在免疫调节方面发挥着重要作用，并且高表达 IL - 2R。
NK 细胞是人体对抗老化、病毒感染以及肿瘤等异常细胞的主要 “战士”。与人体其他 150 多种白细胞截然不同的是，NK 细胞无需免疫系统的特殊指令，也不依赖其他细胞的协同配合，就能凭借自身能力精准识别并攻击外来细胞、癌细胞以及被病毒感染的细胞。在通常情况下，循环中的 NK 细胞处于休眠状态，但一旦被激活，它们便会迅速渗透到组织中，释放穿孔素及肿瘤坏死因子，对肿瘤细胞和病毒感染细胞发起猛烈攻击。
作为人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，NK 细胞具有独特的天然杀伤活性，这种杀伤作用既不需要预先的抗原致敏，也不依赖抗体的参与，而且不受 MHC 限制。除了强大的杀伤功能外，NK 细胞还具备很强的免疫调节功能，它能够与机体其他多种免疫细胞相互作用，精细调节机体的免疫状态和免疫功能。临床研究表明，NK 细胞过继免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域展现出了良好的应用前景，对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤都能产生一定的治疗效果。
【小知识拓展】
过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）：是一种将对肿瘤具有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者，或者取患者自身的免疫细胞在体外进行活化、增殖后，再回输到患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用的治疗方法。
T 细胞受体（TCR）在识别 APC 细胞或者靶细胞上的 MHC 分子所提呈的抗原肽时，不仅要识别抗原肽本身，还要识别与抗原肽结合的 MHC 分子类型，这一现象被称为 MHC 限制性（MHC restriction）。
注：APC 细胞即抗原提呈细胞，指 T 细胞在识别 Ag 递呈细胞传递的抗原信息时，必须先识别递呈细胞上的 MHC 抗原类型，如 TH 细胞识别 MHC - Ⅱ 类抗原，而 TC 细胞只识别 MHC - Ⅰ 类抗原，之后才获取抗原信息的现象。
二、NK 细胞的 “感官系统”：表面受体
NK 细胞识别自我与非我的过程独具特色，它并不依赖体细胞基因重排来产生识别不同抗原的克隆，而是通过表达多种受体来执行这一关键功能。
NK 细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族（如 KIR）、C 型凝集素家族（如 NKG2 受体）以及天然细胞毒性受体（NCR）：NKp46、NKp44 和 NKp30。
三、NK 细胞的 “作战策略”：作用机制
NK 细胞在执行任务时，拥有一套多管齐下的 “作战策略”。它能够释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素会在靶细胞表面 “打孔”，为颗粒酶 b 开辟进入靶细胞的通道，进而诱导靶细胞凋亡。同时，NK 细胞还会分泌大量的细胞因子，如 ifn - v、tnf - x、gm - csf、il - 3、m - csf 等，这些细胞因子可以直接作用于靶细胞，或者通过进一步激活其他种类免疫细胞来共同攻击靶细胞。此外，NK 细胞还能表达可以诱导细胞凋亡的蛋白（fasl）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（trail），使靶细胞进入程序性凋亡状态。
NK 细胞的 “动态平衡” 状态受到细胞表面多种受体蛋白的精细调控，大致可分为两类：杀伤细胞活化受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIR）。
目前认为，NK 细胞主要通过以下几种途径发挥杀伤作用：
- 直接攻击途径：NK 细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，活化半胱天冬酶（caspase）途径诱导靶细胞凋亡。这就像是 NK 细胞发射出的 “致命弹药”，直接命中靶细胞的要害，使其走向凋亡。
- 诱导凋亡途径：活化的 NK 细胞表达 Fas（CD95）配体和 TRAIL（TNF related apoptosis inducing ligand，肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体）分子，诱导 CD95 + 靶细胞和 TRAIL 受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡。这一过程如同在靶细胞内部引发了一场 “自杀式” 的连锁反应，最终导致靶细胞死亡。
- 细胞因子助力途径：NK 细胞能合成和分泌多种细胞因子，如 IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10 和 GCSF。这些细胞因子不仅可以直接对靶细胞产生影响，还能召集和激活其他免疫细胞，形成强大的免疫攻击联盟，共同对抗靶细胞。
- ADCC 协同途径：NK 细胞还能借助 ADCC 作用，与抗体协同作战，增强对靶细胞的杀伤效果。
四、NK 细胞在肿瘤治疗中的 “战术运用”
鉴于 NK 细胞自身独特的作用机制，在肿瘤免疫治疗领域，主要采用以下几种策略来充分激发 NK 细胞的最大潜能：
- 解除抑制信号：运用免疫检查点抑制剂，阻断抑制 NK 细胞活性的信号通路，让 NK 细胞能够摆脱束缚，全力投入战斗。
- 直接细胞治疗：直接使用 NK 细胞进行癌症治疗，将大量活化的 NK 细胞输注到患者体内，增强对肿瘤细胞的攻击力量。
- CAR - NK 技术创新：将嵌合抗原受体（CAR）技术与 NK 细胞相结合，为 NK 细胞装备上更精准的 “导航系统”，使其能够更高效地识别和攻击肿瘤细胞。
- 双特异性分子联结：利用双特异性分子联结 NK 细胞活化受体和肿瘤细胞，构建起 NK 细胞与肿瘤细胞之间的 “桥梁”，促进 NK 细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。
NK 细胞在免疫监视过程中扮演着至关重要的角色。随着科学家们对 NK 细胞的分子特征和功能进行更为深入的探索与研究，以 NK 细胞为基础的靶向免疫治疗有望引发肿瘤免疫治疗领域的全新突破，成为未来肿瘤治疗的重要方向和潜在的免疫治疗靶点。
五、肿瘤细胞的 “防御与逃逸”
然而，肿瘤细胞也并非坐以待毙，它们在与 NK 细胞的长期 “博弈” 中进化出了多种逃逸机制：
a. 血小板掩护策略：肿瘤细胞会利用血小板包被自身，并释放 TGF - β 等免疫抑制因子，同时表达 GITR 配体与 KIR 结合或下调 KAR，从而抑制 NK 细胞的激活，就像给自己穿上了一层 “隐形护盾”，躲避 NK 细胞的攻击。
b. 分泌免疫调节分子：肿瘤细胞能够分泌多种免疫调节分子，如 PGE2、IDO、TGF - β 和 IL - 10 等，这些分子可以干扰 NK 细胞的正常功能，削弱其杀伤能力。
c. 中和表面受体：肿瘤细胞会分泌可溶性 NKG2DL，与 NK 细胞表面受体结合，使其失去活性，从而达到中和 NK 细胞攻击的目的。
d. 微环境干扰：肿瘤微环境中的基质细胞等也会参与到这场 “防御战” 中，它们分泌免疫抑制因子，表达 NKG2DL，下调 NK 细胞表面受体，为肿瘤细胞创造一个有利于逃逸的环境。
尽管肿瘤细胞拥有这些逃逸手段，但随着对 NK 细胞研究的不断深入，科学家们也在不断探索新的方法来增强 NK 细胞的功能，克服肿瘤细胞的逃逸，为癌症治疗带来新的希望。