所有ALK融合基因阳性的肺癌都属于少数，但“亚裔、女性、不吸烟、年轻、肺腺癌”的比例较高。
 

　　带有ALK融合基因的肺癌细胞的生长依赖于ALK蛋白，因此制药公司研发了专门针对ALK抑制其活性靶向药物。研究表明，无论是疗效还是副作用，此类靶向药物均明显优于化疗。
 

　　融合突变的ALK基因，在高速公路上发出细胞生长信号，使癌细胞保持快速生长。像克唑替尼这样的ALK靶向药物，可以起到路障的作用，特别是堵住高速公路。如果没有生长信号，癌细胞就会“饿死”。
 

　　在临床试验中，60%-74%的患者发现，ALK靶向药物克唑替尼在治疗肿瘤方面有明显改善，症状也得到了迅速改善，生活质量也得到了提高。尽管克唑替尼的疗效很好，但患者在1~2年内总是会出现耐药。经研究，发现抗药性的机制可分为两类：
 

　　与ALK相关联;
 

　　与ALK无关。
 

　　大约35%的抗药性与ALK基因有关，而与65%无关。
 

　　首先是ALK相关的耐药性。有关抗药性的机制主要有两个方面。
 

　　首先，也是最主要的，ALK会产生新的突变，使一代靶向药物抑制作用失效。新的ALK突变避开了克唑替尼的抑制，恢复了生长信号，从而使癌细胞耐药。ALK突变在临床上被发现有克唑替尼抗药性，与EGFR不同的是，EGFR突变肺癌在第一代靶向药物抵抗后，EGFR主要出现了一个新的突变——T790M.ALK患者很不幸，因为除了克唑替尼外，还有很多2代和3代ALK靶向药物在后面。这种新一代的药物对许多抗药性突变都是有效的，给病人更多的选择。例如，2代靶向药物色瑞替尼和艾乐替尼在克唑替尼耐药性患者的试验中均获得良好结果，使50%-60%的肿瘤患者再一次明显缩小。
 

　　因为抗药性ALK的突变不同，这对后续药物的选择有很大影响。当前临床上跟踪ALK的药物至少有6种，它们各具特色，特别是对各种ALK新突变的疗效各不相同。可见，尽管这两类药物均为新一代靶向药物，但它们对不同的ALK耐药突变的抑制效果是有差异的，所以克唑替尼耐药后，对ALK基因进行重新测序，看是否有新的突变，是哪一个新的突变，非常重要！如此，才有可能选择到下一步成功率最高的药物。
 

　　另一种与ALK基因相关的抗性机制，并非由于ALK引起的突变，而是扩增。高速公路变宽，克唑替尼无法阻塞，因此产生抗药性。幸好，从临床上看，新一代靶向药物对耐药扩增患者同样有效。然后再讨论由非ALK突变引起的抗药性。
 

　　刚刚提到，65%左右的克唑替尼耐药，与ALK本身无关，既没有突变，也没有扩增。这其中最常见的原因是：癌细胞抛弃了ALK,采用新的信号通路。堵车3圈，我们走4圈。由于ALK高速公路不能通行，那就另修一条高速公路，绕道而行。HER2,MET,MEK,PI3K等等都是可以取代ALK的一些高速交通工具。面对这种情况，指望新一代ALK靶向药物是行不通的。此时需要的是针对替代途径的靶向药物。网络上流传着“轮替靶向药物治疗”，即轮流服用不同的靶向药物，据说这样可以更好地控制肿瘤生长，避免抗药性。事实上，这其中一定有道理，正如上面所说的“替代高速路”：当使用一种靶向药时，肿瘤细胞很可能会发展出新的途径，此时，如果正好换一条新途径的靶向药，的确可能会起到延缓耐药性的作用。
 

　　但是现在的问题是，每个人都盲目地轮流用药。以ALK融合型肺癌为例，EGFR、HER2、MET、MEK、PI3K都可能被激活，应选择哪种靶向药物？如果选择了错误的道路，堵住了错误的道路，那就是浪费时间和金钱。因此，现在所有人都盲目地轮换靶向药物，有效率低下。建议联合使用或轮流使用定向药物。但是最好的方法，不是盲试轮换，而是通过检测，找出癌细胞到底用哪种替代高速路，从而对症下药，采用“ALK+X”联合药物。知其然，能百战百胜。可见，ALK相关和非ALK相关抗药性对抗药性肿瘤的再检测具有重要意义。经过对新肿瘤特征的分析，才能最大限度地避免用错药、拖延时间和金钱。除此之外，ALK抗药性还有其他一些可能的机制，如癌症类型的转变、增强药物的排出等等，但比例较低，今天就不展开谈了。每一位病人情况不同，患者也要根据主治医生的具体治疗做出判断。