在NSCLC中治疗价值巨大。能不能理解和接受达沙替尼是一把尺，丈量你生命的长度。达沙替尼可称得上神药。
 

　　【1】对8个具有不同遗传特征的NSCLC细胞系， 研究4种药物(吉非替尼、西妥昔单抗、阿法替尼、达沙替尼)及其联合治疗的疗效。单药阿法替尼和达沙替尼对细胞增殖的抑制作用均优于吉非替尼和西妥昔单抗。阿法替尼联合达沙替尼治疗7种吉非替尼耐药的NSCLC细胞株疗效显著。此外，达沙替尼还逆转了PTEN突变NSCLC细胞对4种单药的耐药。达沙替尼联合阿法替尼协同抑制了EGFR,Src及其下游信号通路活性，包括PI3K / PTEN / Akt,Ras / Raf /MEK/ ERK ，Src / FAK（黏附斑激酶）和JAK/ STAT.而且额外抑制STAT3等相关的信号分子。
 

　　【2】评价达沙替尼联合T790M选择性EGFR- TKI ASP8273或奥西替尼治疗伴有或不伴有T790M突变的EGFR阳性突变的NSCLC的疗效。达沙替尼与这些TKIs在T790m阳性细胞中具有协同作用，同时抑制Src、Akt和Erk,达沙替尼还增加了T90m选择性EGFR-TKIs诱导的肿瘤细胞的凋亡率，这与抗凋亡BCL-2家族成员BCL-xL的下调有关。达沙替尼联合T790M选择性EGFR-TKIs可能有效克服获得性T790M突变 NSCLC患者对第一代EGFR-TKIs的耐药。
 

　　【3】研究达沙替尼对HCC4006细胞的耐药机制的影响，这些细胞往往通过EMT获得对EGFR-TKI厄洛替尼的耐药。单独使用达沙替尼的短期或长期治疗并没有在吉非替尼耐药的HCC4006细胞逆转EMT.而厄洛替尼联合达沙替尼的预防性阻止了EMT产生的耐药。
 

　　【4】研究达沙替尼在BRAF灭活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的治疗效果。发现达沙替尼治疗在BRAF灭活的细胞中诱导DNA损伤，激活DNA修复通路，导致细胞衰老。此外，达沙替尼诱导的衰老依赖于已知的介导DNA损伤和诱导细胞衰老的蛋白CHK1和p21.（这2种蛋白跟53一样，也是细胞周期检查点蛋白）达沙替尼也能显著降低TAZ（PDZ结合基序转录共激活子）蛋白水平。而TAZ过表达会抑制达沙替尼诱导的细胞衰老。
 

　　【5】研究人类肺癌基因组研究中发现的新型肺癌致癌基因DDR2（盘状结构域受体2）和抑制基因的功能。通过建立一个驱动基因是DDR2突变并伴有TP53缺失肺腺癌小鼠模型。小鼠均存在分化较差的肺腺癌，中位生存期67.5周。靶向DDR2抑制剂达沙替尼联合BET（布罗姆嗅结构域，临床研究中）抑制剂JQ1治疗可抑制肿瘤的体外和体内生长。
 

　　【6】研究NSCLC细胞在治疗EGFR-TKIs时的即时反应。两个NSCLC细胞系PC9和H1975，在第一次TKI治疗时，就显示了增强粘附相关的反应，这是一种细胞抗凋亡机制。在吉非替尼治疗的PC9细胞中富集了粘附相关的信号。在EGFR TKI治疗后的几个小时内，NSCLC细胞使用与粘附相关的反应来对抗药物。Src家族抑制剂达沙替尼，极大地抑制了细胞粘附相关的反应，并极大地提高了EGFR TKI对NSCLC细胞杀伤效果(PC9细胞的吉非替尼治疗; H1975细胞阿法替尼治疗)。
 

　　【7】研究Src抑制剂达沙替尼在NSCL模型发生不同作用机制依赖于EGFR和RAS的突变状态。在EGFR突变细胞中，达沙替尼疗效一般。在EGFR野生/RAS突变细胞中，达沙替尼获得显著的抗增殖效果，与EGFR和厄罗替尼耐药几乎没有关系。在Ras突变的厄洛替尼耐药模型中，达沙替尼联合MEK抑制剂司美替尼治疗最有效。
 

　　【8】研究NSCLC  T790M突变相关耐药的共同驱动基因和靶向策略。观察到，在厄罗替尼治疗的PC9和吉非替尼耐药PC9细胞中，磷酸化蛋白更富集，包括MET、IGF和AXL.通过生长因子激活这些受体酪氨酸激酶可以保护PC9GR细胞对抗不可逆的EGFR-TKI抑制剂阿法替尼。发现一个Src家族激酶(SFK)网络，它独立于EGFR,并确认在Src激活位点上，厄洛替尼和阿法替尼都不能影响Src磷酸化。SFK抑制剂达沙替尼联合阿法替尼抑制了Src磷酸化，并完全抑制了下游的akt和Erk磷酸化。达沙替尼进一步增强了阿法替尼或T790M选择性EGFR-TKI (WZ4006，是不知名研究药物)的抗肿瘤活性，并在多个NSCLC细胞株中增加了T790M耐药细胞凋亡。