根据最新数据结果eprenetapopt (APR-246) 和阿扎胞苷的组合在TP53 突变的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓系白血病 (AML)的高危人群中显示出有希望的安全性以及令人鼓舞的临床活性发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项 2 期研究。

　　数据显示，在 MDS 患者中，该组合引起了 62% 的总体缓解率 (ORR)，包括 47% 的完全缓解 (CR) 率、6% 的骨髓 CR (mCR) 率和稳定的发病率为9%。在 AML 队列中，ORR 为 33%，其中包括 17% 的 CR 率和 10% 的不完全计数恢复 (CRi)。对于原始细胞数较低的 AML 患者，ORR 为 45%，而原始细胞数超过 30% 的患者的 ORR 为 14%。

　　此外，在中位随访 8.7 个月后，研究人员报告 MDS 队列中位 OS 为 12.1 个月，AML 队列中为 10.4 个月。原始细胞超过 30% 的患者的中位 OS 为 12.1 个月，原始细胞计数低的患者的中位 OS 为 13.9 个月。意向治疗人群的中位 OS 为 12.1 个月，接受至少 3 个治疗周期的患者的中位 OS 为 13.7 个月。

　　据报道，大约 5% 至 10% 的新发 MDS 和 AML 患者以及 25% 至 40% 的治疗相关 MDS 和 AML 患者中存在TP53突变。2,3对于具有复杂核型的患者或TP53突变为双等位基因的患者，目前的治疗方法效果不佳。4,5此外，低甲基化药物，如阿扎胞苷和地西他滨，以及强化化疗方案，导致短期和不良结果，CR 率范围为 15% 至 20%，估计中位总生存期 (OS) 为6个月。6-8

　　Eprenetapopt 是一种新型、一流的小分子，旨在靶向TP53 突变的癌症。2020 年 11 月，FDA 授予 eprenetapopt 作为TP53 突变型 AML患者治疗的快速通道指定

　　这项 2 期、开放标签、多中心研究招募了初治高或极高国际预后评分系统-R TP53 突变MDS 和 AML 的患者 。该试验还允许具有至少 30% 原始细胞并且在同种异体干细胞移植后接受 eprenetapopt 和阿扎胞苷维持治疗长达 1 年的 AML 患者。

　　Eprenetapopt 在每 28 天周期的第 1 天至第 4 天以 4500 毫克的固定剂量静脉输注 6 小时。此外，在每个 28 天周期的第 4 天至第 10 天，以标准 75 毫克/平方米的剂量皮下注射阿扎胞苷。已接受同种异体干细胞移植的患者在第 1 至 5 天接受每日 36 mg/m2 的阿扎胞苷减量维持治疗，并在每 28 天周期的第 1 至第 4 天接受 3700 mg 固定剂量的 eprenetapopt . 此外，该协议还提供了发生不良反应 (AE) 时的剂量调整，以及神经系统 AE 的管理指南。

　　入选资格的患者必须年满 18 岁，ECOG 体能状态为 0 至 2，肾功能和肝功能良好。此外，研究中还包括被诊断为新发 MDS 和慢性粒单核细胞白血病的患者，这些患者使用国际预后评分系统被归类为中度、高度或非常高。AML 患者，包括原始细胞低于和高于 30% 的患者，也能够参加该研究。

　　患者需要未使用过低甲基化剂，之前没有同种异体移植物，并且至少有 1 个TP53突变通过下一代测序确定。与治疗相关的 MDS 患者有资格参加该研究，前提是他们在先前的恶性肿瘤期间至少有 1 年的无病生存期。最后，允许患者预先接受生长因子、来那度胺(Revlimid)和/或羟基脲的治疗。主要终点是意向治疗人群中可评估患者的反应，而关键次要终点包括安全性、OS、DOR、AML 进展率以及TP53变异等位基因频率 (VAF) 与反应之间的相关性。

　　2018 年 9 月至 2019 年 7 月期间，入组患者的数据截止日期为 2020 年 4 月 1 日。 34 名患者患有 MDS，18 名患者患有 AML。此外，据报道，80% 的患者具有复杂的核型，25% 的患者存在 17p 缺失。然而，研究人员指出，在具有复杂核型的患者中可能会忽略 17p 缺失，因为在许多情况下未评估 17p 的荧光原位杂交分析。

　　患者中位有 1 个TP53突变(范围，1-3)，25% 的患者有 2 个或更多突变。此外，TP53突变克隆在 83% 的患者中占优势。此外，患者的基线TP53 突变VAF中位数为 20%，而 19% 的基线 VAF 超过 50%。在截止时，23% 的患者(n = 12)仍在接受联合治疗，其中 4 人接受了干细胞移植，2 人已开始同种异体移植后维持治疗。总共有 25% 的患者在第 3 周期骨髓评估前因严重感染(n = 6)、疾病进展(n = 4)、多器官功能障碍(n = 2)和同意撤回(n = 1)而停止治疗. 研究人员报告的中位治疗持续时间为 8.6 个月(范围，0.3-17.3 个月)。

　　总体人群的中位缓解持续时间 (DOR) 为 11.3 个月(95% CI，2.8-17.3+)，中位 CR 持续时间为 11.7 个月(6.5-17.3+)。特别是在 MDS 患者中，中位 DOR 为 10.4 个月(95%，2.8-16.8+)，中位 CR 持续时间为 11.4 个月(95% CI，6.5-16.8+)。原始细胞为 20% 至 30% 的 AML 患者的中位 DOR 为 14.0 个月(95% CI，6.0-17.3+)，中位 CR 持续时间为 14.0 个月(95% CI，11.3-17.3+)。最后，对于原始细胞率为 30% 或更多的 AML 患者，中位 DOR 为 11.5 个月，而中位 CR 持续时间无法评估。

　　其他数据表明，39 名患者接受了至少 3 个周期的联合治疗，并在 3 个周期后继续接受骨髓评估(如果可评估)。在该人群中，MDS 患者的 ORR 为 75%，包括 57% 的 CR 率、7% 的 mCR 率和 11% 的稳定疾病率。在 AML 队列中，ORR 为 55%，其中包括 36% 的 CR 率和 18% 的 CRi 率。此外，原始细胞数低的 AML 患者的 ORR 为 55%，而原始细胞数为 30% 的 AML 患者的 ORR 为 50%。

　　研究人员还检查了TP53 VAF 与反应之间的相关性。

　　“当结合 MDS 和 AML 以获得足够的患者数量时，22 [73%] 响应者的TP53 VAF 水平低于 5% 阈值，9 [30%] TP53 VAF 水平低于 0.1% 阈值，”主要研究作者 Thomas法国尼斯中央医院大学的 Cluzeau 医学博士和博士，以及共同研究人员在论文中写道。“在 5% 阈值下没有检测到突变TP53的 22 名患者中有 18 名在第 3 周期后的第一次反应评估中已经为阴性，其余 4 名患者在第 6 周期后。9 名患者中有 8 名在 0.1 时没有检测到突变TP53 % 阈值在第 3 个周期后已经为负，其余患者在第 6 个周期后。”

　　此外，TP53 VAF 降低与反应 ( P <.0001)、CR 实现 ( P = .002) 和反应持续时间 ( P <.0001)密切相关。此外，发现达到低于 5% 阈值的TP53 VAF 水平与更长的 DOR ( P <.001) 和显着更长的 OS 相关，分别为 13.9 个月和 5.0 个月 ( P <.0001)。实现低于 0.1% 阈值的TP53 VAF 水平也与更好的结果相关，中位 OS 分别为未达到和 10.7 个月(P = .05)。

　　在安全性方面，40% 的患者经历了所有级别的神经系统 AE，其中 6% 为 3/4 级。值得注意的是，37% 的患者出现 3/4 级发热性中性粒细胞减少症。

　　发现神经毒性在停药 5 天内完全可逆，剂量减少后没有复发。13 名患者需要减量，其中 9 名需要减量 1 次，2 名需要减量 2 次。一名患有抗生素相关性肾功能衰竭的患者因与 eprenetapopt 治疗相关的神经系统 AE 而提前停止治疗。该方案的 30 天死亡率为 0%，60 天死亡率为 8%。