Entrectinib 恩曲替尼(Rozlytrek)获批的原因
世界肺癌大会报道ROS1的数据,非常惊艳,尤其对于脑转移的患者,颅内ORR非常高。那时罗氏提出 persionalized healthcare V2.0 战略,利用强大的诊断和精准医学能力找靶点和药物,在肺癌版图里他们有了一代EGFR-TKI erlotinib,二代ALK-TKI alectinib及PD-L1 antibody atezolizumab,唯独缺一个ROS1抑制剂,所以Ignyta这个对于脑转移控制率特别好又有NTRK活性的药物就进入他们的视野,WCLC没过多久,Ignyta就被他们买了下来,总交易额接近17亿美金。由于NTRK已经有loxo101(拉罗替尼)走在前面,而且已经跟拜耳达成合作,所以罗氏在开发时没有沿用loxo篮子试验的路径,专门去找罕见肿瘤,他们把肿瘤类型缩小,重点入组非小细胞肺癌,肉瘤和神经肿瘤,并强调这个药穿透血脑屏障的功能,实现差异化。”
恩曲替尼获批原因?
此次恩曲替尼(Entrectinib)获批,是基于关键 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究数据(51例ROS1基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者的综合分析,包含10种肿瘤类型:肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌)以及在儿科患者中 I/Ib期 STARTRK-NG的研究数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150个中心。
① 在51例ROS1阳性NSCLC患者中,总缓解率(ORR)达到78%,完全缓解率(CR)达到6%。持续缓解时间(DoR)在1.8~36.8个月以上(N=40/51)。
▲ 根据BICR评估,51例ROS1阳性NSCLC患者的疗效
② 在54例NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中,总缓解率(ORR)达到57%,完全缓解率(CR)达到7.4%。持续缓解时间(DoR)在2.8~26.0个月以上(N=31/54)。对于在基线存在中枢神经系统(CNS)转移的患者,恩曲替尼的颅内ORR也有50%。
▲ 根据BICR评估,54例NTRK阳性实体瘤患者的疗效
③ STARTRK-NG试验的结果在2019年ASCO年会上公布,I/Ib期STARTRK-NG研究是在儿科和青少年患者中开展的剂量递增和扩展研究,纳入了29例没有治愈性一线方案的复发或难治性颅外肿瘤患者或原发性CNS肿瘤儿童患者,这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示,在11例效果可评估患者中,ORR达到惊人的100%。
▲ STARTRK-NG试验的结果
恩曲替尼最常见不良反应包括便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳、呕吐、体重增加、贫血、血肌酐增高、呼吸困难、恶心。常见副作用都是1-2级,总体安全可控,未发生5级安全事件。