吉列替尼是日本安斯泰来公司开发的一种新型、强效、高选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）/AXL抑制剂，获批用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。
 

　　ALK基因重排在非小细胞肺癌中阳性率为3%～5%。近年来，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗为患者的长生存带来了革命性的变化。目前上市的ALK抑制剂有一代克唑替尼(Crizotinib）、二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼 （Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布加替尼（Brigatinib）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib）。
 

　　然而，随着ALK抑制剂的临床应用，目前已鉴定出多种ALK耐药突变，尤其是难治性复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有获批的ALK抑制剂均显示耐药。2021年2月《Nature Communications》杂志发表了日本学者的临床前研究发现，吉列替尼可克服洛拉替尼的耐药性。
 

　　研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。
 

　　此外，吉列替尼对NTRK阳性癌症(包括恩曲替尼耐药的NTRK1 G667C突变）和ROS1融合阳性癌症均有效。本文将重点介绍吉列替尼对ALK耐药突变和旁路激活的影响。
 

　　吉列替尼适于插入ALK的ATP结合口袋而不会产生任何空间位阻。ALK激酶结构上通过E1197、M1199和E1210以氢键“锁住”吉列替尼。具有覆盖看门基因L1196M、I1171N复合突变等一系列突变，抑制ALK野生型和ALK耐药突变的功能。