非小细胞肺癌（NSCLC）引领了实体瘤的精准医疗。间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC的主要驱动基因之一，对其进行的靶向药开发，已经到了第三代。从最开始的克唑替尼，到第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼，再到第三代的劳拉替尼。我们很高兴看到一代又一代靶向药的研发成功，因为这标志着针对ALK突变晚期NSCLC具有相对精准的可医治药物；但这同样表明，这一疾病并没有如想象中那样“慢性化”，需要不断开发新药，以满足新的临床需求。这些新的临床需求，即是靶向治疗耐药。诚然，这一话题，不可避免。
 

　　劳拉替尼作为目前ALK靶向领域最后的“保底”药物，能克服多种ALK靶向药耐药，但它最终也面临耐药。例如，溶剂前沿突变G1202R+L1196M,几乎来者不拒，对任何现有ALK-TKI耐药。研究新一代的靶向药永远在路上。近期，科学家发现，一款用于急性髓系白血病的药物具有很好的应用潜力，这就是吉列替尼（Gilteritinib）。吉列替尼是一种有效的、选择性FLT3口服抑制剂，靶向FTL3与Axl,获批用于携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。
 

　　EML4-ALK I1171N+F1174I和I1171N+L1198H这两个复合突变对目前所有获批的ALK-TKI都耐药，因此科学家扩大搜寻范围，在更多靶向药中寻找答案。大量实验后，他们发现吉列替尼能很好的杀伤存在这两种突变的肿瘤细胞。这也是他们最初将视线定格在吉列替尼上的原因。经过严谨的实验验证，科学家证实该药作用于NSCLC的ALK通路。那对前代ALK-TKI的耐药突变是否有作用呢？惊奇的是，吉列替尼在较低药物浓度时即对一二代ALK-TKI耐药突变具有很好的抑制效果；体内实验中，对阿来替尼耐药I1171N突变产生的小鼠皮下移植瘤，治疗3个月左右时肿瘤几乎消失。低浓度、高抑制的数据，提示吉列替尼或能在较小不良事件的前提下达到逆转一二代ALK-TKI耐药的效果。
 

　　那对“皇冠级”的劳拉替尼耐药后效果如何？令人欣慰的是，对劳拉替尼治疗后出现的多种耐药，吉列替尼在较低浓度下均有抑制效果。此外，对存在ALK I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤，经过阿来替尼或劳拉替尼治疗后耐药时采用吉列替尼可以成功逆转；而一直使用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤体积一直未见增大，完全缓解持续已达50天。这些结果表明，吉列替尼能“搞定”劳拉替尼耐药；对劳拉替尼治疗常见的I1171N+F1174I复合难治性耐药突变，吉列替尼可起到逆转效果。此外，对采用多种ALK-TKI治疗后出现的G1202R+L1196M,D1203N+F1245V等复合突变，吉列替尼也都有一定的抑制作用。