安斯泰来公布了靶向抗癌药吉列替尼联合诱导和巩固化疗一线治疗新诊FLT3突变阳性（FLT3mut+）急性髓性白血病（AML）成人患者的I期临床研究（NCT02236013）更新数据。吉列替尼是一种新型、强效、高选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）/AXL抑制剂。其每日一次单药疗法（≥80mg/天）在FLT3mut+复发性/难治性AML患者中具有抗白血病反应。研究检测了吉列替尼联合一线强化化疗治疗新诊断的AML成人患者的安全性/耐受性和抗肿瘤活性。
 

　　该研究是一项正在进行的开放标签、剂量递增/扩展研究，评估吉列替尼联合7+3诱导化疗和大剂量阿糖胞苷（HD-ARA-C）巩固化疗、以及作为单药维持疗法在新确诊的18岁及以上AML（不包括核心结合因子[CBF]易位）成人患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量递增遵循3+3设计。3-6连续队列受试者接受了40、80、120、200mg/天吉列替尼。受试者接受了≤2个周期的7+3诱导方案（阿糖胞苷[AraC,100mg/m2/天]d1-d7 + 伊达比星[12mg/m2/天]d1-d3[剂量递增和剂量扩展队列]，以及d4-d17接受每日一次吉列替尼）。按照计划完成剂量扩展队列后，入组一个新的患者队列，在这个由6例患者组成的队列中，吉列替尼给药时间改为d8-d21（计划表2），同时d1-d3给予柔红霉素（90mg/m2/天）作为伊达比星的一种替代蒽环类药物。在巩固化疗期间，受试者接受了阿糖胞苷（1.5g/m2/每12小时，d1、d3、d5）和每日一次诱导剂量的吉列替尼（d1-d14）≤3个周期。剂量扩展队列受试者接受了剂量递增期间确定的推荐扩展剂量吉列替尼。研究中，允许对治疗有反应的患者进行移植。在巩固或稳定植入移植后，受试者接受每日一次吉列替尼维持治疗（28天为一个周期，≤26周期）。共入组62例患者，60例被纳入安全性分析组。大多数受试者为男性（66.7%，年龄中位数为59.5岁[范围：23-77]，32例[52.3%]携带FLT3突变[FLT3-ITD,n=23]）。在剂量递增期间，40mg/天队列d1-d14接受吉列替尼的2例受试者经历了剂量限制性毒性（DLT:中性粒细胞减少症、血小板减少症、射血分数降低）。吉列替尼诱导计划表改变后，在此剂量下不再发生DLT.200mg/天队列中有2例受试者经历DLT.最大耐受剂量和推荐的扩展剂量确定为120mg/天。最常见的≥3级不良反应：发热性中性粒细胞减少症（63.3%）、血小板减少症（18.3%）、血小板计数降低（16.7%）、中性粒细胞减少症（15.0%）、细菌血症（10.0%）、败血症（10.0%）和白细胞计数降低（10.0%）。严重药物相关不良反应：发热性中性粒细胞减少症（n=9例），以及小肠梗阻、肺部感染、脓毒症、射血分数降低（均n=2）。
 

　　治疗结束时，研究者报告的按计划接受吉列替尼120mg的可评价FLT3mut+受试者中的复合完全缓解率（CRc）为100%。接受计划柔红霉素诱导的FLT3mut+受试者中，CRc也为100%。接受伊达比星诱导计划队列正在入组患者，该队列中的2例受试者尚未进行缓解评估。接受≥80mg/天吉列替尼的受试者（n=47）中，FLT3mut+受试者中的CRc为88.9%（n=24/27）。中位总生存期尚未达到。中位无病生存期为297天（95%CI:112,未达到）。采用基于下一代测序的检测方法评估FLT3-ITD患者中微小残留病（MRD）的工作进行进行中，结果将在呈现报告时提供。结果显示，吉列替尼可以安全地联合强化化疗，以及作为一种单药维持疗法，用于新诊AML成人患者。该药耐受性良好。在FLT3mut+受试者中，使用伊达比星或柔红霉素联合2种不同的吉列替尼给药计划表治疗后，观察到了高缓解率。
 

　　AML是一种骨髓性造血芽细胞（而非淋巴性芽细胞）异常增殖的血液恶性肿瘤，是白血病的一种。其特点是骨髓内异常芽细胞的快速增殖，影响了正常造血细胞的产生。AML是成年人最常见的急性白血病，其发病率随着人的年龄而增加。据美国癌症协会（ACS）预测，2018年美国大约确诊新病例1.9万例。在西欧，每年确诊新病例1.3万例。在日本，每年大约确诊新病例5500例。
 

　　吉列替尼属于第二代FLT3抑制剂，可抑制FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）以及FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD），这是2种常见的FLT3突变类型，约占所有AML病例的三分之一。此外，该药还显示了对AXL的抑制作用。吉列替尼已被美国FDA授予孤儿药及快速通道地位，并被欧盟委员会及日本卫生、劳动和福利部（MHLW）授予孤儿药地位。MHLW同时授予其治疗复发/难治AML的SAKIGAKE资格。吉列替尼是通过与日本寿制药株式会社（Kotobuki Pharmaceutical）的研究合作发现，安斯泰来拥有开发、制造、潜在商业化吉列替尼的独家全球权利。
 

　　2018年9月21日，吉列替尼（品牌名：Xospata,40mg片剂）获得日本批准，用于FLT3突变阳性复发性或难治性AML成人患者。相同适应症的新药申请正在接受FDA的优先审查，PDUFA目标日期为2018年11月29日。目前，在美国市场，还没有批准治疗复发性或难