葛兰素史克(GSK)公司于2021年8月17日宣布，美国(FDA)批准了JEMPERLI (dostarlimab-gxly，一种程序性细胞死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体)的新适应症，用于治疗经FDA批准的试验确定为修复缺失型不匹配(dMMR)复发性或晚期实体瘤的成人患者，这些患者在先前治疗时或之后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。基于肿瘤应答率和应答持久性，该适应症获得了加速批准。对该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。
 

葛兰素史克公司首席科学官兼总裁R&D·巴伦博士说:“对于表达dMMR生物标志物的肿瘤患者来说，仍然非常需要新的有效治疗方法。我对GSK今年获得FDA第二次肿瘤批准以及为这些患者提供的新治疗方案感到兴奋。”
 

错配修复缺陷的肿瘤包含异常，当在细胞中复制时会影响 DNA 的正确修复。在美国，实体肿瘤患者中dMMR的患病率估计为14%。错配修复缺失型状态是一种生物标志物，已显示可预测PD-1治疗对免疫检查点阻断的应答。具有该生物标志物的肿瘤最常见于子宫内膜癌、结肠直肠癌和其他胃肠癌，但也可在其他实体瘤中发现。
 

Atrium Health Levine 癌症研究所妇科肿瘤学教授兼司长、GARNET 研究的研究员 Jubilee Brown 博士说：“对于错配修复缺陷的复发性或晚期实体癌患者，Dostarlimab 是一种重要的新治疗选择。 并且没有其他选择。 正如我们在 GARNET 试验中看到的那样，在那些对 dostarlimab 治疗有反应的患者中，几乎所有人都继续有反应六个月或更长时间。”
 

这一新适应症遵循 FDA 对生物制剂许可申请的优先审查，并基于正在进行的 GARNET 试验的 dMMR 子宫内膜癌队列 A1 和 dMMR 实体瘤（非子宫内膜癌）队列 F 的集体结果。 GARNET 试验是一项多中心、非随机、多个平行队列、开放标签的研究。 队列 F 包括 dMMR 复发或晚期非子宫内膜癌患者，其中结直肠癌、小肠癌和胃癌的患病率最高。
 

GARNET 试验的主要疗效结果是客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DoR)，通过盲法独立中央审查根据 RECIST v 1.1 进行评估。 所有 dMMR 实体瘤的结果，包括子宫内膜和非子宫内膜实体瘤（n = 209），ORR 为 41.6%（95% CI；34.9-48.6），完全缓解率为 9.1%，部分缓解率为 32.5%。 中位 DoR 为 34.7 个月（范围 2.6-35.8+），95.4% 的患者保持反应六个月或更长时间。 在 dMMR 实体瘤非子宫内膜癌队列 (n=106) 中，结果表明 ORR 为 38.7%（95% CI；29.4-48.6）。
 

患者每三周接受 500 毫克 dostarlimab 静脉输注，共四剂，然后每六周接受 1,000 毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 在可评估安全性的 267 名复发或晚期 dMMR 实体瘤患者中，最常报告的不良反应 (≥20%) 是疲劳/虚弱 (42%)、贫血 (30%)、腹泻 (25%) 和恶心 (22%)。 最常见的 3 级或 4 级不良反应 (≥2%) 是贫血、疲劳/虚弱、转氨酶升高、败血症和急性肾损伤。 3 级或 4 级实验室异常（≥2%）包括淋巴细胞减少、钠减少、碱性磷酸酶增加和白蛋白减少。