2022年1月1日正式实施的新版 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》首次纳入我国原研的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）艾弗沙®（甲磺酸伏美替尼）。这是唯一一款今年医保目录新增的独家谈判的治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的三代EGFR-TKI药物。

甲磺酸伏美替尼(国内俗称“弗药”)是我国国家一类新药，于2021年3月获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
 

”双活性”和“双入脑” - CNS DCR 100%

晚期NSCLC患者的中枢神经系统（CNS）转移发生率为40%-50%1， 生存预后差，是晚期肺癌治疗失败的常见原因之一。
 

一项针对中国1672例晚期肺癌患者的回顾性研究结果显示，在首诊NSCLC患者中，1/4患者初诊时即合并脑转移，而在治疗过程中约有30%-48%会发生脑转移，而且首选第一代EGFR-TKI患者发生脑转移的概率要显著高于使用化疗。
 

相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血脑屏障，入脑更好，因此对于伴随脑转移的NSCLC人群显示出较高的CNS客观缓解率（ORR）。
 

与其它已在国内获批的三代EGFR-TKI不同，伏美替尼引入三氟乙氧基吡啶结构，使其原型药物及主要代谢产物均有高抗肿瘤活性，两者都能“入脑”，而且两者的抑瘤作用都具有高度的选择性。
 

伏美替尼及其代谢产物AST5902“双入脑”，且皆具高度选择性
 

2021年3月27日，《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，影响因子25.094）在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC受试者的Ⅱb期临床研究（NCT03452592） 。研究结果显示：
 

在220例受试者中，80mg伏美替尼治疗的ORR达到74%，疾病控制率（DCR）为94%；
中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，中位总生存时间（OS）尚未达到；
在基线可测量CNS转移灶的受试者中（cEFR人群，n=29），CNS ORR为66%（95%CI 46-82），CNS DCR为100%；
在基线时具有可测量和/或不可测量CNS转移灶的受试者中（cFAS人群，n=87），伏美替尼治疗的CNS PFS为11.6个月（95%CI 8.3-13.8）。

 

伏美替尼的疗效不逊于当前第三代EGFR-TKI的标杆药物奥希替尼。

临床研究（单臂II期）数据对比：艾弗沙®（80mg 伏美替尼）vs 泰瑞沙（奥希替尼）
 

3级以上皮疹、腹泻发生率为零
 

当前国内已有3个三代EGFR-TKI类药物用于肺癌治疗，治疗EGFR突变肺癌的临床数据总体相似，且对脑转移均有一定疗效。但是在真实世界的肺癌治疗临床实践中，部分患者需要更高剂量，这对安全性就提出了更高的要求，如不能耐受治疗，可能会出现治疗中断、减量、停药等情况；而不间断用药，用药时间越长，自然会带来更优的治疗效果。
 

在伏美替尼的IIb期研究中，26%的患者观察到≥3级不良事件（AE），其中11%为治疗相关，各单项≥3级治疗相关AE均不高于1%。治疗相关腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，且均为1~2级， 体现出伏美替尼对EGFR野生型具有较高的选择性。
 

翻倍剂量 安全性佳
 

2020年世界肺癌大会公布的伏美替尼的I-II期临床研究结果发现，每日服用160mg剂量的伏美替尼治疗脑转移患者颅内有效率达84.6%，PFS达19.3个月，相比80mg剂量表现相对更为出色。

160mg 伏美替尼治疗肺癌脑转移的颅内ORR更高
 

在安全性方面，2020年发表于Journal of Thoracic Oncology的伏美替尼I-II 期剂量递增及剂量扩增临床研究结果显示，伏美替尼高剂量组较常规剂量组未显著增加不良反应，160mg和240mg剂量组≥3级不良反应发生率均不超过10%8。
 

在2021年欧洲肿瘤内科学(ESMO）年会上，伏美替尼治疗EGFR20外显子插入（ex20 ins）突变晚期NSCLC的Ib期临床研究（FAVOUR） 公布了一线治疗队列的结果（摘要#1325）9。 该队列使用了三倍常规推荐剂量的伏美替尼（240mg), 经IRC评估的ORR达到60%，DCR为100%，虽然剂量较高，但尚未观察到3级或3级以上的AE，也未观察到因AE导致的药物减量和药物终止9。

240mg 伏美替尼一线治疗EGFR 20ins 突变NSCLC 的安全性数据
 

B.E.S.T三代EGFR-TKI

今年11月，艾弗沙®治疗先前未曾接受治疗的EGFR突变晚期NSCLC的III期临床研究成功获得阳性结果，相比一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙）治疗对照组，“弗药”治疗组可以带来显著更长的PFS获益，PFS有望翻倍，疾病进展风险降低幅度有望实现新突破。该治疗适应症已获得国家监管部门授予的突破性疗法认定，并被纳入优先审评药物品种名单，有望获加速批准。
 

伏美替尼治疗EGFR突变NSCLC能否更强有力地控制肺癌脑转移（Brain）， 带来更长的PFS并更大幅度降低疾病进展风险（Efficacy）, 且展示更优的安全性（Safety）和更佳的患者耐受性（Tolerability）， 很值得期待！但仍需拭目以待！
 

而当前，唯一可以肯定的是，已经进入国家医保报销目录的伏美替尼势必在2022年获得更广泛的临床应用，而唯有在此过程中，医生才能窥察、感受、感悟到年轻的中国“弗药”所能展示的B.E.S.T三代EGFR-TKI的特点。