背景：最初对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有反应的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者最终由于 EGFR 突变的积累和其他较少研究的机制(如肿瘤微环境 (TME) 的参与)而产生耐药性。在此，我们研究了 MET 抑制剂卡马替尼(capmatinib)治疗奥希替尼耐药性 NSCLC 并使 TME 正常化的潜力。
 

　　结果：我们首先确定 HCC827 和 H1975 细胞在与从奥希替尼耐药患者中分离的 CAF 共培养时显示出对奥希替尼的耐药性增加。此外，我们发现 CAFs 促进了 HCC827 和 H1975 细胞的上皮间质转化 (EMT) 和自我更新能力。我们随后发现 CAF 培养的 HCC827 和 H1975 均显示出显着更高的 MET、Akt、Snail 和 IL-1β 表达，这与存活和炎症反应有关。
 

　　这些细胞反过来又促进了正常肺成纤维细胞产生 CAF。随后，我们观察到卡马替尼的治疗导致 CAF 共培养的 H1975 和 HCC827 对奥希替尼的再敏化，与 EMT 和自我更新能力降低相关。使用 siRNA 的 MET 沉默实验支持使用卡马替尼进行的观察，同时具有更大的幅度。
 

　　MET 沉默的细胞表现出严重阻碍炎症标志物 IL-1β 和 NF-κB 的表达;EMT 标记、Snail 和波形蛋白，同时增加 E-钙粘蛋白。最后，我们证明了 capmatinib 和 osimertinib 的组合导致肿瘤抑制增加和患者来源的异种移植 (PDX) 模型中 CAF 的数量显着减少。
 

　　结论：综上所述，我们的研究结果表明 NSCLC 细胞与其 TME (CAF) 之间 MET/Akt/Snail 信号传导增加，导致奥希替尼耐药。卡马替尼(capmatinib)对该通路的抑制可能绕过 EGFR 激活突变，并通过靶向肿瘤细胞和 CAF 来克服奥希替尼耐药性。