格拉吉布是一种口服Smoothened蛋白（SMO）抑制剂，通过抑制SMO受体从而抑制Hedgehog信号通路，该信号通路在胚胎发生过程中起着至关重要的作用。然而，在成人中，Hedgehog信号通路的异常激活被认为有助于癌症干细胞的发育和存活，在多种类型癌症的发生和发展中起作用，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤。
 

　　格拉吉布的适应症是联合低剂量阿糖胞苷（LD-AC）化疗，一线治疗新确诊的2类急性髓性白血病（AML）成人患者，具体为：（1）年龄在75岁及以上的老年AML患者；（2）因同时存在其他疾病而不适合进行强化诱导化疗的AML成人患者。
 

　　格拉吉布这项适应症的获批，是基于一项关键性、随机、开放标签、多中心、国际性II期临床研究（BRIGHT 1003）的数据。研究中，115例新诊AML患者以2:1的比例随机分配接受格拉吉布与LD-AC联合治疗或LD-AC单独治疗。接受格拉吉布与LD-AC联合治疗的77例患者中，超过一半（51%，39例）为继发性AML（因先前的血液/骨髓疾病或先前的癌症疗法发生AML）。这39例继发性AML患者中有11例在之前接受了低甲基化剂治疗，历史数据表明，这类患者预后很差，治疗方案仅限于临床试验或姑息治疗。
 

　　结果显示，与LD-AC单独治疗组相比，格拉吉布与LD-AC联合治疗组总生存期显著延长（中位OS:8.3个月 vs 4.3个月）、死亡风险显著下降54%（HR=0.46，95%CI:0.30-0.71，单臂p=0.0002），达到了研究的主要终点。
 

　　研究中，格拉吉布与LD-AC联合治疗组相比LD-AC治疗组在治疗头90天内报告的最常见的（发生率≥20%）不良反应包括贫血（43% vs 42%）、疲劳（36% vs 32%）、出血（36% vs 42%）、发热性中性粒细胞减少症（31% vs 22%）、肌肉骨骼疼痛（30% vs 17%）、恶心（29% vs 12%）、水肿（30% vs 20%）、血小板减少（30% vs 27%）、呼吸困难（23% vs 24%）、食欲下降（21% vs 7%）、吞咽困难（21% vs 2%）、粘膜炎（21% vs 12%）、便秘（20% vs 12%）和皮疹（20% vs 7%）。格拉吉布+LD-AC治疗组最常见的（发生率≥5%）的严重不良反应为发热性中性粒细胞减少（29%）、肺炎（23%）、出血（12%）、贫血（7%）和败血症（7%）。
 

　　此次批准，使格拉吉布成为首个也是唯一一个获FDA批准治疗AML的Hedgehog信号通路抑制剂，将为因年龄或其他疾病无法接受强化化疗的难治性患者群体提供一个大幅改善总体生存的重要治疗选择，与低剂量化疗联合用药，可提高患者的生存机会。