IDH1突变是肿瘤特异性、功能获得性的代谢基因突变，增加2-HG水平，从而导致肿瘤细胞代谢异常、分化阻滞、染色质重组、甲基化异常等，而IDH1抑制剂依维替尼（IVO）机制独特，能精准靶向IDH1突变，通过降低异常代谢物2-HG水平、恢复细胞正常代谢，从而有效诱导细胞正常分化。
 

　　AGILE研究是依维替尼联合阿扎胞苷（IVO+AZA）用于不适合强化疗的新诊断AML患者诱导治疗的3期随机对照研究，主要的研究终点是EFS,共入组148例患者，中位年龄76岁（58~84岁）。IVO+AZA组患者EFS显著优于PBO+AZA组（HR 0.33,p=0.0011），降低事件（治疗失败、缓解后复发、死亡）发生风险67%。同时，IVO+AZA显著延长患者总体生存，IVO+AZA组中位OS达24.0个月，对照组7.9个月。此外，IVO+AZA方案还显著改善患者的临床及血液学缓解（CR 47.2% vs. 14.9%，p＜0.0001;CR+CRh 52.8% vs. 17.6%，p＜0.0001；ORR 62.5% vs. 18.9%，p＜0.0001）；IVO+AZA组感染发生率相比对照组更低（28.2% vs. 49.3%），提示依维替尼降低患者感染风险。最后，依维替尼的治疗相关不良事件（TEAEs）易于管理、安全性良好。值得注意的是，随着时间的推移，相比PBO+AZA组，IVO+AZA组的全球健康状况/生活质量和疲劳亚量表评分显示出有临床意义的改善。AGILE研究证实了依维替尼联合阿扎胞苷在不适合强诱导化疗的mIDH1 AML人群中的显著临床获益。
 

　　在另一项依维替尼联合标准化疗的I期临床研究中，主要研究终点为不良事件及死亡：依维替尼联合标准化疗的不良事件发生率，与预期一致；IVO联合化疗诱导治疗后血液指标恢复（ANC>500/μL、血小板>50000/μL）时间约28天，未受到明显影响。88.1%的原发AML患者和55.6%的继发AML患者获得CR+CRi/CRp；在CR/CRi/CRp的患者中，IVO联合标准化疗治疗组的39.0%患者IDH1突变清除，80%患者MRD阴性。中位随访超过36个月，IVO联合标准化疗治疗组12个月OS率为80%，36个月OS率达67%，中位OS未达到，其中原发AML的整体生存数据更长，明显优于既往文献报道的标准化疗OS数据，期待后续研究结果。
 

　　AML已经走向基因指导的精准靶向治疗时代，2021年中国AML诊疗指南亦是将依维替尼等靶向治疗药物前移至治疗原则的首位。期待依维替尼在国内上市、为我们增加新的靶向治疗AML的新武器！