间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。那么对于ALK阳性NSCLC患者临床上的管理、ALK抑制剂的选择以及一线靶向治疗耐药后应如何决策呢？

　　相比于EGFR经典突变，ALK阳性（多表现为ALK重排）在晚期NSCLC中的发生率相对较低，大概占3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。目前，临床上对ALK重排患者的临床特征已经有了比较清晰的了解，ALK阳性通常多见于年轻、非抽烟或者少量抽烟以及腺癌患者。这些临床特征有助于判定患者是否合并有ALK重排。近年来，随着多基因检测的开展，ALK重排患者的检出率有所提高，而检出率的提高，则对临床医生更加科学的管理这类患者提出了更高的要求。

　　在既往十余年的临床实践当中，我们发现，脑转移在ALK重排的患者中非常常见。大概20%~30%的ALK重排的NSCLC在诊断时即发现脑转移，且随着病程的发展，晚期患者的脑转移发生率会更高。据2021年ESMO数据报道，ALK重排NSCLC患者，3年以及5年累计脑转移发病率分别为53%和62%。这些数据证明，对于ALK重排的患者我们要特别关注对脑转移的管理，包括脑转移的预防和对已经发生脑转移患者的管理。

　　ALK重排是NSCLC中研究非常活跃的靶点，针对该靶点的药物也频频诞生。从2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼获批，到目前为止，全球范围内已经批准了三代的ALK TKI用于晚期ALK阳性NSCLC的治疗。包括第一代药物克唑替尼；第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼（Brigatinib）；第三代药物洛拉替尼（Lorlatinib）。

　　临床上，对于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗策略的选择，需要从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）等方面进行综合考量。由目前的临床数据分析，二代ALK TKI在与一代药物的头对头比较中，其系统疗效、脑转移控制以及安全性方面均显示出优势，因此，二代ALK TKI已经成为ALK阳性NSCLC一线治疗优选。以新兴二代ALK TKI布加替尼为例，其与第一代ALK TKI克唑替尼的头对头比较中，布加替尼在系统疗效和脑转移控制上均展现了显着优势。

　　ALTA-1L是一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期研究，旨在头对头比较布加替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究的主要研究终点为独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（mPFS）。在最新公布的最终PFS数据中，布加替尼组的中位mPFS为 24.0个月，克唑替尼的mPFS为11.1个月（HR=0.48 p<0.0001）。研究者评估的PFS中，布加替尼的mPFS为30.8个月，克唑替尼的mPFS为9.2个月（HR=0.43 p<0.0001）。无论是研究者还是BIRC的研究结果，布加替尼与克唑替尼相比，布加替尼的PFS均超出一倍。目前，两组的OS数据仍在进一步成熟中（OS事件数为30%；OS HR=0.81 95% CI  0.53~1.22）。

　　值得关注的是，该研究特别针对脑转移亚组分析了颅内的ORR,颅内的PFS以及脑转亚组人群的OS数据，全面的揭示了布加替尼针对脑转移患者的疗效。在BIRC评估的数据中，两组均有1/3以上的患者基线伴脑转移（布加替尼：47/137；克唑替尼：49/138）。对于基线具有可测量脑转移病灶的患者，BIRC评估的布加替尼治疗组确认的颅内ORR（iORR）达78%（95%Cl 52%~94%），克唑替尼治疗iORR达26%（95%Cl 10%~48%），而对于基线任意脑转移患者，BIRC评估的iORR分别为：布加替尼治疗组达 74%（95%Cl 66%~81%），克唑替尼治疗组达62%（95%Cl 53%~70%）。基线任意脑转移患者的mPFS获益，布加替尼也体现了卓越的疗效，BIRC评估的基线任意脑转移亚组mPFS达24.0个月（18.4个月~NR），而克唑替尼治疗组mPFS为5.6个月（3.8个月~9.4个月）（HR=0.25 95%Cl 0.14~0.46 p<0.0001）。

　　此外，ALTA-1L研究还分析了BIRC评估的颅内PFS（iPFS数据）。对于基线任意脑转移的患者，接受布加替尼治疗后中位颅内PFS达24.0个月（12.9个月~30.8个月），而克唑替尼治疗组的中位颅内PFS为5.5个月（3.7个月~7.5个月）（HR=0.29 95%Cl 0.14~0.46 p<0.0001）。

　　综上所述，布加替尼针对一线ALK阳性NSCLC伴有脑转移的患者颅内的疗效，无论是对颅内病灶的缓解还是PFS均显着优于克唑替尼，且最终可转化成OS获益。目前的数据显示，布加替尼治疗基线脑转移患者的4年OS率仍达71%（95%Cl 53%~83%），而克唑替尼组为44%（95%Cl 28%~59%）（HR=0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0.020），相对于克唑替尼，布加替尼针对于基线伴脑转移患者具统计学意义的OS的获益，中枢神经系统疗效显着。由此可见，二代ALK TKI在疗效上更具优势，尤其是对于ALK重排患者的脑转移控制上效果显着。