恩曲替尼(ROZLYTREK/ENTRECTINIB)属于第一代TRK抑制剂。恩曲替尼的化学结构为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1 H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-氨基)-苯甲酰胺(C31H34F2N6O2)，是一种新型的ROS1和NTRK抑制剂，已被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC和所有NTRK驱动的实体瘤。

　　2012年至2016年期间共有119例患者入组，中位年龄为55岁（18-80岁）。研究中包括多种实体瘤（NSCLC60%、胃肠道癌15%、中枢神经系统癌4%及其他肿瘤），大部分患者既往已经接受过治疗（25例患者使用了ROS1或ALK抑制剂）。其中有一半患者（60例）具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。其他59例患者为NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的点突变、扩增、拷贝数变异、插入/删除或无改变。通过RECIST评估，仅在携带基因融合且无既往TKI治疗史的患者中显现出疗效。

　　在25例可评估的NSCLC患者中，1例SQSTM1-NTRK1基因融合，13例ROS1基因融合，4例ALK基因融合。这18例患者中，有15例（83%）通过RECIST评估获得部分或完全应答。恩曲替尼也显示出颅内活性，与临床前数据一致，其中1例NTRK1融合的NSCLC患者达到颅内完全应答。

　　II期STARTRK-2为篮子设计的临床试验，评估了恩曲替尼在携带NTRK1/2/3融合、ROS1融合或ALK重排的晚期肿瘤患者中的疗效和安全性。53例ROS1融合阳性NSCLC患者接受了恩曲替尼作为一线TKI治疗。根据盲态独立中心评审（BICR），ORR为77%（95%CI 64-88），完全应答（CR）为6%。mDOR为24.6个月（95%CI 11.4-34.8）。颅内ORR为55.0％（95％CI 32-77），颅内中位DOR为12.9个月（95％CI 5.6-不可估计）。

　　10例NTRK融合阳性NSCLC患者接受了恩曲替尼治疗。在该人群中，盲态独立中心评审结果ORR为70.0%（95%CI 34.75-93.33），CR为10.0%。6例CNS继发病变的患者中，有4例患者获得了颅内应答（2例完全应答，2例部分应答）。

　　恩曲替尼安全性良好。在355例患者中，AEs最多的为1-2级，41%的患者出现消化不良，其次为疲劳、头晕、恶心和腹泻（20-30%的患者）。只有1例患者出现4级AE（AST升高），未发现5级AE。导致剂量减少或停止治疗分别为27%和4%。