2021年8月25日，施维雅（Servier Pharmaceuticals）宣布，FDA批准TIBSOVO(依维替尼)用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此，依维替尼成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。

　　在大约20％的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。局部治疗方法包括外科手术，放射治疗和/或其他消融治疗，在依维替尼获批以前，尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法，基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。

　　依维替尼 (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。此前，依维替尼已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀杂志。FDA批准这一适应症是基于ClarIDHy研究数据的支持，该研究是第一个也是唯一一个针对IDH1突变胆管癌的随机III期试验。

　　研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予依维替尼每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到依维替尼的交叉使用。ClarIDHy研究的结果表明，主要终点无进展生存期(PFS)的改善具有统计学意义(HR 0.37;95%CI 0.25, 0.54，p<0.001)，依维替尼降低了63％的疾病进展或死亡风险。依维替尼和安慰剂的中位PFS (95% CI)分别为2.7个月和1.4个月。在随机接受依维替尼治疗的6个月和12个月时，分别有32%和22%的患者没有出现疾病进展或死亡。

　　研究还显示，与随机接受安慰剂的患者相比，随机接受依维替尼的患者总生存期(OS)的关键次要终点更有利。使用依维替尼患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P = .06）。6个月OS率分别为67％ vs 59％；1年OS率分别为48％ vs 38％。

　　此次公布的OS改善数据虽然没有统计学意义，但是研究方案明确规定，随机接受安慰剂组的患者可以在疾病进展时接受TIBSOVO治疗，而安慰剂组中有很高比例的患者(70.5%)过渡到依维替尼组，而交叉治疗可能会影响OS终点。该研究中观察到的安全性与之前发表的数据一致。胆管癌患者最常见的不良反应(≥15%)包括疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。

　　通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现依维替尼保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，依维替尼与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。

　　IDH1突变胆管癌患者，特别是那些在化疗后病情进展的患者，迫切需要新的治疗方案。除了可接受的安全性，依维替尼在无进展生存方面也显示了令人印象深刻的显著益处。目前依维替尼已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，这也强调了它作为胆管癌患者新选择的重要性。