BCR-ABL1 TKIs+标准化疗可改善Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）结果，该方案治疗后首次完全缓解（CR）患者进行异基因干细胞移植（SCT）是Ph+ALL的标准治疗，3年生存率40%-60%，无事件生存率（EFS）30%-40%，但复发率高达30%-40%（多由ABL1 T315突变驱动），含达沙替尼治疗的复发中，33%-75%与T315I突变有关。上述方案的完全分子缓解率（CMR）一般，而Ph+ALL的CMR与长期结果改善有关。我们假设，hyper-CVAD方案（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松）+三代BCR-ABL1 TKI普纳替尼（可抑制ABL1 T315I突变克隆），可能增加CMR率，降低复发率，提高生存率，减少首次CR时异体SCT的需求。
 

　　新诊断的成人Ph+ALL患者接受hyper-CVAD方案治疗。诱导治疗期间普纳替尼45mg/日×14，然后45mg/日（前37例患者）或30mg/日连续治疗，达到CMR（0.01%）时15mg/日。维持治疗包括每日普纳替尼+每月长春新碱-强的松治疗共2年，随后一直普纳替尼治疗。阿糖胞苷与甲氨蝶呤交替鞘内注射（IT）12次进行中枢神经系统（CNS）预防。
 

　　86例患者接受了治疗，中位年龄46岁（21-80岁）。治疗初始为活动性疾病的68例患者均达到CR，累积CMR率86%。20例患者（23%）接受了异基因SCT，中位随访80个月（16-129个月），预估6年EFS率65%，OS率75%（图1）。根据首次CR异基因SCT时的状态评估，未显示结果有差异。
 

　　常见3-5级不良事件包括感染（n=80，93%）、转氨酶升高（n=26，31%）、总胆红素升高（n=13，15%）、高血压（n=15，17%）、胰腺炎（n=13，15%）、出血（n=12，13%）和皮疹（n=9，10%）。前37例患者中2例死亡，源于普纳替尼相关心肌梗死（3%，发生在第2.6和4.3个月，均已CR），因此对普纳替尼剂量进行了调整，后未再发生普纳替尼相关死亡。
 

　　普纳替尼+hyper-CVAD的结果明显优于伊马替尼/达沙替尼+hyper-CVAD或其他强化疗。虽然没有随机研究直接在Ph+ALL中比较普纳替尼与其他TKIs，但倾向评分匹配分析显示，普纳替尼优于达沙替尼，有更高的CR率（与Ph+ALL更好的长期结果相关）。随机III期PhALLCON研究的更新证实，普纳替尼+化疗优于伊马替尼+化疗，诱导12周结束时MRD阴性CR显著提高。
 

　　既往Ph+ALL研究使用8次ITs作为CNS预防，10%-15%患者发生CNS疾病，可能与Ph+ALL明显延长的生存期有关。将CNS预防改为12次ITs，减少了CNS复发。未来减少或取消强化疗和大剂量甲氨蝶呤或大剂量阿糖胞苷方案的研究需要密切监测CNS复发，并根据研究结果进行CNS预防。
 

　　含普纳替尼治疗的最严重毒性事件是动脉栓塞性，但频率较低，45mg/日时偶可致命。根据治疗反应调整普纳替尼剂量可显著降低相关毒性，这与普纳替尼治疗Ph+CML的剂量调整相似。
 

　　TKI之前以及伊马替尼或二代TKI研究中，异基因SCT可改善Ph+ALL结果，因此首次CR时如有可能应将异基因SCT作为重要的标准治疗。对接受化疗和各种TKIs治疗且未接受异基因SCT患者进行的多因素分析显示，CMR是OS的唯一良好预后利因素（风险比0.42，P=0.01）。普纳替尼+hyper-CVAD的CMR率是迄今报道的最高CMR率，也解释了为什么多数患者特别是CMR患者，异体SCT可能并非必需。使用更灵敏的检测如NGS（10-6）评估克隆性免疫球蛋白重链或T细胞受体重排，可更好的确定哪些患者能获益于首次CR时的异基因SCT。
 

　　另有研究报告了Ph+ALL的基因组病变，如IKZF1和CDKN2A/B缺失，对结果有显著影响，但这些研究是在早期TKIs治疗（如伊马替尼或达沙替尼）患者中进行。我们对100例接受达沙替尼+hyper-CVAD（n=50）和普纳替尼+hyper-CVAD（n=50）治疗患者的基线样本回顾性地进行了DNA测序和SNP微阵列检测，普纳替尼+hyper-CVAD总体优于达沙替尼+hyper-CVAD，但IKZF1plus（同时存在任何类型的IKZF1缺失和其他基因缺失）患者普纳替尼+hyper-CVAD的治疗结果只有适度改善（5年OS率62%，达沙替尼+hyper-CVAD为44%）。非IKZF1plus患者普纳替尼+hyper-CVAD的5年OS率（97%）明显优于达沙替尼+hyper-CVAD（41%）。D-ALBA研究中，IKZF1plus患者（定义为IKZK1缺失加CDKN2A、CDKN2B和/或PAX5异常）与单独IKZF1缺失或非IKZF1缺失患者（40个月无病生存率分别为45%、69%和82%）相比，预后较差。正在进行的贝林妥欧单抗+普纳替尼一线治疗的研究中，40例患者无复发，虽尚未进行全面基因组分析，但考虑到缺少复发，普纳替尼+贝林妥欧单抗有可能克服基因组改变对预后的不良影响。
 

　　既往使用较少化疗或活性较低TKIs治疗的研究发现，与p190转录本相比，p210转录本的清除较慢，p210转录本患者是否结果更差仍在争论中。普纳替尼+hyper-CVAD可能消除这些差异。
 

　　最后，TKI维持治疗的持续时间仍在研究中。虽然标准治疗是持续TKI，正在进行的临床研究可能会重新考虑TKI的持续时间和TKI的治疗中断。