早在2018年11月26日美国FDA就加速批准选择性TRK抑制剂拉罗替尼（Vitrakvi， LOXO-101）用于治疗携带TRK融合阳性的儿科和成人实体肿瘤患者。但在最初55例连续入组接受拉罗替尼治疗的TRK融合阳性成人和儿童患者的分析中，中位反应持续时间和无进展生存期尚未达到；在初级分析集中，包括肺癌、黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌在内的几种常见癌症类型的代表性较低，因此很难对这些肿瘤类型的疗效做出解释；此外，长期的安全性也是未知的。
 

　　为了解决这些局限性，急需在更大规模实验中评估拉罗替尼对TRK融合阳性实体肿瘤患者的疗效和长期安全性，因此，本研究对159例接受拉罗替尼治疗的TRK融合阳性癌症患者的疗效进行扩展汇总分析，以及对260例接受拉罗替尼治疗的不考虑TRK融合状态患者的安全性进行分析。研究成果发表在《Lancet Oncol》上。
 

　　2014年5月1日-2019年2月19日，本研究共招募159例年龄最小为一月龄（1个月-84岁）、局部晚期或转移性非原发性中枢神经系统、TRK融合阳性实体瘤患者（儿童、青少年、成人）。本次分析还包括了之前的55例患者。受试患者口服拉罗替尼（胶囊或液体制剂：成人 100mg/日，儿童 100mg/m2 [最大剂量 100mg]）、28天/疗程。主要研究终点是客观缓解率（ORR，Objective response rate），次要研究终点是缓解持续时间（DOR，Duration of response）、总生存期（OS，Overall survival）、无进展生存期（PFS，Progress free survival）、达到临床有效时间（TTR，Time to response ）。
 

　　153例可评估患者中有121例（ORR 79%，95% CI 72–85 ）获得客观缓解，其中24例获得完全缓解，97例部分缓解；这一结果与之前初级实验的分析结果（ORR 75%）极为相似。在汇总分析总人群中，平均随访时间为12.9个月（IQR 5.7-23.1），其中23%（25/108例）的确诊患者发生疾病进展，中位DOR为35.2个月（95% CI 22.8 -不可估计[NE]）。中位随访期为11.1个月（IQR 5.5-22.11），30%（47/159）的患者发生疾病进展，mPFS为28.3个月（95% CI 22.1-NE）。中位随访时间为13.9个月（IQR 6.5–24.9），14%的患者死亡（23/159例），中位OS为44.4 个月 (95% CI 36.5–NE）。
 

　　在初级分析的55例患者中，有44例确认缓解患者的中位持续随访时间为25.9个月（IQR 21.0–32.1），其中39%的患者（17/44例）发生疾病进展。在探索性分析中，初级分析组的DOR与汇总分析组总体疗效人群中位DOR 35.2个月相似(95% CI 21.2-NE)。中位随访时间为27.6个月 （IQR 22.8–35.8），初级分析组的中位PFS也与总体疗效人群的中位PFS 25.8个月相似（95％ CI 9.9–NE）。中位随访时间为28.5个月 （IQR 24.8–35.0），初级分析组的中位OS也与总体疗效人群的中位OS 44.4个月相似（95% CI 36.5–NE ）。与之前初级实验分析相比，本次汇总分析的随访时间更长，更充分地体现了拉罗替尼对疾病控制的持久性。
 

　　在260例不考虑TRK融合状态的安全性分析队列中，与拉罗替尼治疗相关的不良事件主要为1级和2级，这种模式和频率在成人和儿童年龄组中是相似的。最常见的与拉罗替尼治疗相关的3-4级不良反应事件是丙氨酸转氨酶升高（3%，8/260）、贫血（2%，6/260）和中性粒细胞减少（2%，5/260）。最常见的与拉罗替尼治疗相关的重度副反应是丙氨酸转氨酶升高（<1%，2/260）、天冬氨酸转氨酶升高（<1%，2/260）和恶心（<1%，2/260）。无治疗相关死亡。本次汇总分析的不良事件发生情况与之前初级实验的分析结果相似。本研究进一步证实TRK融合定义的晚期实体瘤的独特的分子亚型对拉罗替尼治疗高反应，而且长期安全性良好。