Tucatinib 图卡替尼(Tukysa)对于HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌的疗效

图卡替尼对于HER2阳性不可切除或转移性直肠癌治疗效果显著,可以延长患者的生存期,提高患者的生活质量。下述试验中图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性、RAS野生型、不可切除或转移性直肠癌的总缓解率是38%;完全缓解CR3%;部分缓解PR29%;DOR(缓解持续时间)≥12个月的患者34%;DOR≥6个月的患者81%。

在MOUNTAINEER(NCT03043313)(一项开放标签、多中心试验)的84例患者中评价了图卡替尼联合曲妥珠单抗的疗效。患者患有 HER2 阳性、RAS野生型、不可切除或转移性直肠癌,且既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体 (mAb) 治疗,疾病存在错配修复缺陷 (dMMR) 蛋白或微卫星高度不稳定 (MSI-H) 的患者还必须接受抗程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)mAb 治疗。排除既往接受过抗 HER2 靶向治疗的患者。

在当地实验室使用免疫组织化学 (IHC)、原位杂交 (ISH) 和/或下一代测序 (NGS) 对肿瘤组织前瞻性确定 HER2 阳性(定义为 HER2 过表达或基因扩增)。根据扩展的 RAS 检测,包括 KRAS 外显子2、3和4以及 NRAS 外显子2、3和4,在进入研究前进行 RAS 状态作为标准治疗。

中位年龄为55岁(范围:24-77岁);12例 (14%) 患者年龄为65岁或以上。77%的患者为白人,4%为黑人,4%为亚裔,4%为西班牙裔或拉丁裔。61%的患者为男性。70%的患者有肺转移,64%有肝转移,60%的 ECOG 体能状态为0,37%的 ECOG 体能状态为1,4%的 ECOG 体能状态为2。99%的患者既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗,分别有83%和52%的患者接受过抗 VEGF 抗体和抗 EGFR 抗体治疗;分别有23%、38%和39%的患者既往接受过1、2或≥3线治疗。

患者在周期1第1天接受图卡替尼300 mg 口服给药,每日两次,曲妥珠单抗负荷剂量或非美国批准的曲妥珠单抗产品 8 mg/kg 静脉给药,随后在每个后续21天周期的第1天接受曲妥珠单抗 6 mg/kg 维持剂量。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效结局指标为根据 RECIST 第1.1版,由盲态独立中心审查委员会 (BICR) 评估的总缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。疗效结果总结见表1。
 

表1:MOUNTAINEER的疗效结果

  TUKYSA + 曲妥珠单抗
N = 84
总缓解率 (%)(95%CI) 38 (28, 49)
CR (%) 3 (3.6)
PR (%) 29 (35)
缓解持续时间 N = 32
中位数1,月 (95%CI) 12.4 (8.5, 20.5)
DOR≥6个月的患者2 81%
DOR≥12个月的患者2 34%
 
1.基于 Kaplan-Meier 法。
2.基于观察到的缓解持续时间。
 

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