Ponatinib 帕纳替尼/普纳替尼(Iclusig)是几代靶向药?治疗白血病效果怎么样?

普纳替尼(PONATINIB)是一种新一代的靶向药物,被广泛应用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)和Ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)。它的出现为白血病患者带来了新的希望,但与传统治疗手段相比,普纳替尼是否具有更好的治疗效果一直是患者和医生关注的问题。在本文中,我们将探讨普纳替尼的代数分类和治疗白血病效果怎么样?
 

       普纳替尼的代数分类:

       普纳替尼属于第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。酪氨酸激酶抑制剂是一类靶向药物,通过抑制异常激活的酪氨酸激酶,阻断信号传导途径,抑制白血病细胞的增殖和生存。相较于第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂,普纳替尼具有更广谱的作用和更强的抗肿瘤活性,可针对特定突变体和耐药突变体。
 

       普纳替尼治疗白血病效果怎么样?

       慢性期 (CP) CML
 

      在剂量优化试验OPTIC(NCT02467270)中评估了Iclusig的疗效。符合条件的患者患有CP-CML,其疾病被认为对至少2种先前的激酶抑制剂具有耐药性或耐药性/不耐受性,或具有T315I突变。通过p190或p210 BCR-ABL区域的Sanger测序对外周血进行T315I突变测试。在使用先前的激酶抑制剂时,CP-CML中的耐药性被定义为未能实现完全的血液学应答(3个月)、轻微的细胞遗传学应答(6个月)或主要的细胞遗传学反应(12个月),或出现新的BCR-ABL1激酶结构域突变或新的克隆进化。
 

       患者在进入试验时需要有>1%的BCR-ABL1IS(通过实时聚合酶链式反应)。患者接受三种起始剂量中的一种:45 mg口服,每日一次,30 mg口服,或15 mg口服,每天一次。接受45 mg或30 mg起始剂量的患者在达到≤1%BCR-ABL1IS后,剂量减少至15 mg,每日一次。12个月时,主要疗效指标为≤1%BCR-ABL1IS。45mg队列(N=94)的中位随访时间为27.0个月。以下仅描述了45mg推荐起始剂量的疗效结果。
 

       共有282名患者接受了Iclusig治疗:94名患者接受的起始剂量为45 mg,94名患者开始接受的起始量为30 mg,94人开始接受的初始量为15 mg。
 

       在达到≤1%BCR-ABL1IS后剂量减少的45名患者中,28名患者(62%)在减少的剂量下保持其反应至少90天。在这28名患者中,18名患者(64%)保持了至少一年的反应。未达到反应的中位持续时间(MR2)。
 

       慢性期(CP)、加速期(AP)、冲击期(BP)慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)
 

      Iclusig的疗效在PACE(NCT01207440)中进行了评估,PACE是一项单臂、开放标签、国际、多中心试验。符合条件的患者患有慢性粒细胞白血病和Ph+ALL,其疾病被认为对先前的激酶抑制剂具有耐药性或不耐受性。根据疾病分期(CP-CML、AP-CML或BP-CML/Ph+ALL)、对先前激酶抑制剂的耐药性或不耐受性(R/I)以及T315I突变的存在,将患者分为六个队列中的一个。通过p190或p210 BCR-ABL区域的Sanger测序对外周血进行T315I突变测试。
 

       在使用先前的激酶抑制剂时,CP-CML的耐药性被定义为未能实现完全的血液学反应(3个月)、轻微的细胞遗传学反应(6个月)或主要的细胞遗传学响应(12个月)。CP-CML患者在任何时候对先前的激酶抑制剂缺乏完全的细胞遗传学反应或进展为AP-CML或BP-CML的情况下,经历了反应丧失或激酶结构域突变的发展,也被认为具有耐药性。
 

        AP-CML、BP-CML和Ph+ALL中的耐药性被定义为在使用先前的激酶抑制剂时,在没有完全的主要血液学反应的情况下,未能实现主要血液学应答(AP-CML达3个月,BP-CML及Ph+ALL达1个月)、主要血液学响应的丧失(在任何时间)或激酶结构域突变的发展。不耐受被定义为在CP-CML患者没有完全细胞遗传学反应或AP-CML、BP-CML或Ph+ALL患者没有主要血液学反应的情况下,尽管进行了最佳管理,但由于毒性而停用先前的激酶抑制剂。
 

       患者每天口服一次起始剂量的Iclusig 45mg。
 

       CP-CML患者的主要疗效指标是主要细胞遗传学反应(MCyR),包括完全和部分细胞遗传学反应。AP-CML、BP-CML和Ph+ALL患者的主要疗效指标是主要血液学反应(MaHR),定义为完全血液学反应或无白血病证据(NEL)。
 

        该试验招募了449名患者,其中444名符合疗效分析条件:267名CP-CML患者(R/I队列:N=203,T315I:N=64),83名AP-CML患者,62名BP-CML患者和32名Ph+ALL患者。由于缺乏T315I突变状态的确认,5名患者没有资格进行疗效分析,这些患者之前没有接受过达沙替尼尼洛替尼治疗。
 

      研究完成时,试验(所有队列)的中位随访时间为40.5个月(范围:0.1个月至79.5个月)。CP-CML患者的中位治疗持续时间为35个月,AP-CML患者为21.1个月,BP-CML患者为3.2个月,Ph+ALL患者为2.9个月。
 

       在达到MCyR或MMR的CP-CML患者中,中位反应时间分别为3个月(范围:1.8至12.3个月)和6个月(时间范围:2至60.2个月)。在至少60个月的随访中,MCyR(范围:1天至70.1个月)和MMR(范围1天至67.8个月)的中位持续时间尚未达到。
 

       AP-CML、BP-CML和Ph+ALL患者达到MaHR的中位时间分别为0.8个月(范围:0.4至6.3个月)、1.0个月(范:0.4至4个月)和0.7个月(跨度:0.4至6个月)。AP-CML、BP-CML和Ph+ALL患者的MaHR中位持续时间分别为14个月(范围:1.3至74.3个月)、6.5个月(区间:1.9至64.7个月)和3.5个月(幅度:1.9至13.7个月)。

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