AZD9291(奥斯默替尼)第3代EGFR-TKI靶向药，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。2015年11月FDA批准上市，在美国的治疗费用约1.5万USD/月，目前在中国属于临床阶段。
在2015年5月，Thress KS首次在Nature上在线发表文章，指出获得性EGFR C797S突变是导致明星药物AZD9291耐药的机制之一。研究提出了AZD9291耐药时会出现三种分子亚型：
1）获得性C797S突变以及仍然存在EGFR敏感突变和T790M突变；
2）继续存在T790M突变以及EGFR敏感突变，无获得性C797S突变；
3）仍然存在EGFR敏感突变，但是T790M突变消失以及无获得性C797S突变。
 
 
 

耐药机制	应对方案
T790M	EGFR基因T790M特异性TKI：AZD9291、CO-1686、WZ4002
MET扩增	EGFR-TKI联合c-MET抑制剂：卡博替尼（XL184）、克唑替尼、INC280
PIK3CA突变	EGFR-TKI联合PIK3CA抑制剂：mTOR抑制剂依维莫司、雷帕霉素
SCLC转化	铂类联合依托泊苷进行化学治疗
KRSA突变	使用K-ras下游MEK抑制剂：司美替尼（6244）、曲美替尼、MEK162
Her2突变	Her2突变：阿法替尼（2992）/Her2扩增耐药：拉帕替尼、郝赛汀
BRAF突变	EGFR-TKI联合BRAF抑制剂：达拉非尼、威罗菲尼
S768I突变	EGFR-TIK二代靶向药阿法替尼（2992），化疗培美曲塞+顺铂
Exon20突变	HSP-90抑制剂：临床药AP32788、AUY922

 

目前来看，主要的耐药原因还是出现了C797S突变，需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M的构型给辨别出来，使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者，建议尽量停止一代和三代的联合，避免给肿瘤施加太大的选择压力导致后续更难控制。