以PD-1/PD-L1为代表的免疫检验点引领了肿瘤免疫的蓬勃发展，一方面围绕各种已知免疫检验点的竞争已经如火如荼，另一方面一些生物技术公司则致力于发现新的肿瘤免疫靶点。如陈列平教授创办的NextCure即通过FIND-IO技术平台，具体而言是通过原代免疫细胞或细胞系，基于蛋白相互作用和高通量筛选技术鉴定引起特定免疫反应的蛋白，以发现新靶点。

NextCure的FIND-IO技术仍然基于深厚的免疫学框架背景，新靶点的鉴定具有一定的方向性。如通过GSRA（genome-scale receptor array）发现LAG-3的新配体FGL1，颠覆了MHC-II作为LAG-3主要配体的认知，也就发现了新的潜在靶点。但还有一些公司如以色列Compugen或华大基因，鉴定新靶点的方式更加“粗暴”，更加类似于大数据或人工智能的概念。这两家公司最初都是基因测序背景，掌握了大量健康人和不同疾病患者的基因数据。华大基因转型生物制药（华大吉诺因），主要是通过基于新抗原neoantigen的T细胞疗法（Neo-T）。Neoantigen的概念已经为大家熟知，Neo-T在形式上类似于TCR-T，不过后者倾向于选择一些不依赖于HLA基因型的靶点，Neo-T则为针对每个患者特定抗原的特异性TCR-T细胞疗法。概念上，Neo-T类似于个体化的T细胞疗法。但在具体实施过程，如何快速扩培出特异性的T细胞，相比于传统的TCR-T这中间有太多的技术瓶颈和风险。

以色列Compugen转型生物制药的时间超过10年，切入方式是整合既有的多组学数据、单细胞测序数据、芯片数据等建立计算机预测的系统，以发现潜在的治疗靶点。后续的靶点验证和开发则与传统的药物开发类似，且倾向于与大药企合作推进后续的开发。

Compugen在该平台上鉴定出了PVRIG、ILDR2等全新的肿瘤免疫治疗靶点。PVRIG的作用network研究相对清楚，候选药物COM701处于1期临床阶段，与BMS的PD-1抗体Opdivo联合疗法处于1/2期临床阶段。

PVRIG有独立于PD-1的T细胞抑制信号通路，理论上COM701与PD-1具有协同效应。

Compugen与拜耳在2013年达成合作的是其发现的ILDR2靶点，且后续抗体开发也由拜耳自己完成。拜耳支付预付款3000万美元+2.5亿美元里程碑金额。目前处于1期临床研究阶段，包括单药治疗以及和Keytruda的联合治疗。

ILDR2是Compugen在B7/CD28 family的panel中预测的潜在靶点，并经过后续的验证。最初的代码为CGEN-15001T，从下图可以看出，Compugen通过其技术平台预测和初步验证了大量的候选靶点（红色）。

ILDR2作为新发现靶点，到目前为止其受体仍未知。2020年4月20日，拜耳ILDR2抗体BAY 1905254的临床前研究发表在Cancer Immunology Research期刊上。文章题目为“Characterization of BAY 1905254, an immune checkpoint inhibitor targeting the immunoglobulin-like domain containing receptor 2 (ILDR2)”。ILDR2被证实具有抑制T细胞激活的效应，ILDR2还表达淋巴结的成纤维网状细胞（FRC）上，可能影响到T cell Priming。

 

拜耳BAY1905254是在XOMA的噬菌体展示平台上筛选出来的、IgG2亚型全人源抗体。氨基酸序列如下（引自专利WO2019105972）：

ILDR2-Fc融合蛋白促进Treg的增殖，形成免疫抑制效应。

 

ILDR2抗体BAY1905254则促进效应T细胞的增殖。

小鼠肿瘤模型中，BAY1905254单药治疗表现出抑制肿瘤生长的活性。

BAY1905254与PD-L1抗体联用时，也表现出明显的协同效应。

拜耳科学家认为，ILDR2抗体可能主要影响淋巴结中T cell Priming的过程，而PD-1抗体或PD-L1抗体则在肿瘤微环境中直接解除对效应T细胞的抑制。因此，ILDR2与PD-1抗体有不同的作用位置和机制，表现出协同作用make sense。

小编总结

Compugen公开资料中并未过多介绍其靶点预测系统的细节，但从已经公开的PVRIG、ILDR2等靶点来看，仍集中于特定的panel如B7/CD28 family等，对特定家族免疫检验点的特点进行了归纳和总结。

 

传统的转化研究中，新靶点的发现是个极其艰苦和漫长的过程。Compugen这类公司致力于整合既有的数据和知识，建立预测新靶点的系统。从目前的的进展来看，还是发现了一些有潜在价值的靶点，但仍需大量的概念验证的机制探索工作以提高成功概率。Compugen与NextCure的新靶点发现平台有些共通之处，但在理念和方法上也有很大的差异。不过，正是这些努力改变了肿瘤免疫的研发模式。传统的转化研究是从基础研究发现候选靶点开始，而Compugen、NextCure则通过高通量方法预测和筛选具有特定免疫调节功能的潜在靶点。