CD39是一种广泛表达于细胞表面的核苷酸水解酶，其参与催化产生的腺苷在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用，并且是腺苷产生过程中的限速酶。目前已有充足证据表明，CD39与肿瘤的发生发展密切相关。2020年7月29日，Nature ReviewsImmunology杂志发表了题为《Targeting CD39 in cancer》的综述，对CD39的生物学功能以及靶向药研发进展进行了总结。

 

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CD39与腺苷的免疫抑制作用

 

嘌呤系统是一个高度进化的选择性系统，能够调控免疫系统的功能，比如细胞与细胞间的相互作用，分泌细胞因子和趋化因子，表面抗原的脱落以及产生活性氧（ROS）等。在正常生理状态下，ATP主要位于细胞膜内，浓度大约1～10mM，在细胞外处于很低的水平（10～100nM）。在炎症，缺氧，缺血，恶性肿瘤等条件下，细胞内的ATP会大量释放到胞外引起免疫反应。细胞外的ATP会被胞外CD39水解转化为ADP和AMP，AMP再在CD73的催化下去磷酸生成免疫抑制性的Adenosine（腺苷，ADO），Adenosine随后激活免疫细胞表面的腺苷受体，发挥免疫抑制作用。Adenosine是调节固有免疫和适应性免疫的关键性效应分子，Adenosine与效应T细胞和NK细胞表面的腺苷受体（A2A）结合会使效应T细胞和NK细胞内的环一磷酸腺苷（CAMP）增加，抑制了TCR（T细胞受体）介导的CD25的上调，进而抑制了效应T细胞的增殖和免疫因子的释放，最终导致免疫细胞的活性受到抑制。因此CD39－CD73－Adenosine通路在调节免疫应答中至关重要。

CD39广泛表达于多种组织器官，如膀胱，脑，乳腺，结肠，子宫，胃，前列腺等，并且主要表达于内皮细胞和免疫细胞。除了上文中提到的效应T细胞、NK细胞外，CD39对免疫系统的调控功能还表现在对巨噬细胞、MDSC、中性粒细胞、调节T细胞、抗原呈递细胞等细胞上。下表/图中列出了CD39与腺苷在这些细胞中的功能，可以看到，CD39在多数免疫细胞中与免疫抑制、免疫耗竭等相关，而敲除CD39则可以上调免疫因子的分泌、抑制调节T细胞的活性和刺激免疫细胞的功能：

肿瘤微环境是一个具有强烈的免疫抑制作用的环境，肿瘤细胞的生长离不开肿瘤微环境的支持。已有证据表明，CD39在肿瘤微环境中的众多细胞上高表达（如下图a中列出的细胞）。肿瘤微环境中，由于肿瘤微环境是个严重缺氧的环境，再加上不断发生的细胞死亡、细胞损伤，肿瘤微环境中会产生大量的ATP（extracellular ATP，eATP），但由于CD39的存在，肿瘤微环境中eATP含量并不高。当CD39受到抑制，肿瘤微环境中的eATP得以累积，而ATP具有促炎活性（pro-inflammatory），如通过与DC细胞表面的受体P2X7结合激活其抗原呈递与炎性细胞因子分泌活性、与巨噬细胞表面的受体P2X7结合并激活其炎性细胞因子分泌活性等（下图中c、d）。所以，CD39抑制剂能够通过eATP浓度的升高与adenosine（ADO）浓度的降低共同上调肿瘤微环境中NK细胞、CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞的细胞毒性（下图中b）。

 

 

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CD39靶点的联合治疗前景

 

CD39靶向药是通过增强肿瘤微环境中诸多免疫细胞的功能/抑制免疫微环境中免疫抑制细胞的功能来发挥作用的，是一种“复合”机制，因此CD39靶向药与其它肿瘤治疗药物有着广泛的联合用药前景。CD39靶点的联合用药策略可以分为以下几种：

（1）与CD37-CD73-ADO信号途径的其它靶点抑制剂联用，如CD38、CD73、A2A/B受体等靶点，这些靶点目前也有药物处在研发阶段

（2）与PD-1、CTLA-4等免疫治疗药物联用

（3）与化疗、放疗药物联用

（4）与过继细胞疗法联用

（5）与通过ADCC、ADCP机制杀伤肿瘤细胞的药物联用

 

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在研的CD39靶向药物

 

CD39通过催化腺苷的产生介导肿瘤免疫抑制效应。目前以后多个研究证实阻断腺苷的产生能够增加免疫系统对肿瘤细胞的杀伤，而CD39无疑是这条信号通路上最佳的靶点之一。据《Targeting CD39 in cancer》这篇文章统计，目前CD39的研发管线共有6条，其中TizonaTherapeutics的TTX-030和Innate Pharma/AstraZeneca的IPH5201已经进入了phase I临床阶段，而Surface Oncology的SRF-617已经提交IND；其余ES002（Elpisciences）、9-8B（Igenica），以及Secarna的药物尚未进入临床试验阶段。除了Secarna的药物为反义核苷酸药物外，其余5个在研药物均为抗体：

CD39抑制剂仍处在商业化开发的早期阶段，但已有制药工业界巨头开始悄悄布局这一新型靶点。早在2018年10月，Innate Pharma便与与阿斯利康（AstraZeneca）签署了一项合作开发协议，对IPH5201单抗药物进行共同开发和商业化。2019年1月，艾伯维又与Tizona达成战略合作，共同开发靶向CD39肿瘤免疫疗法TTX-030。经过搜索引擎查询，国内目前应该暂时还没有公司涉足这一靶点。