伊沙匹隆

伊沙匹隆（Ixabepilone）说明书
药物：	伊沙匹隆
规格：
性状：	透明油状、冻干后为白色絮状粉末
适应证：	用于单药或联合卡培他滨治疗蒽环类、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。
临床应用：	xempra（Ixabepilone，伊沙匹隆）是一种类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃坡霉素(epothilones)类抗肿瘤化疗新药，由施贵宝公司研发生产。2007年10月FDA批准Ixempra单药或与卡培他滨联用用于治疗蒽环类、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。埃坡霉素(epothilones)：是一类十六元环的大环内酯类药物，最早由Holfe和Reichenbach两人在1992年从粘细菌Sorangium cellulosum种中分离得到，Ixabepilone（BMS-247550）是半合成epothiloneβ内酰胺类似物，属于新一代抗有丝分裂药物，其作用机制与紫杉醇类药物（taxanes）类似，可与微管蛋白结合导致癌细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使癌细胞产生凋亡，在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇。 Ixempra是第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。Ixempra具有全新的化学结构，与紫杉类具有不同的微管结合位点，因此具有更强的抗肿瘤活性。而且，Ixempra对肿瘤耐药机制易感性低。 1.Ixempra单药治疗在Ixempra单药治疗蒽环类、紫杉类和卡培他滨耐药转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，乳腺癌患者静脉输注Ixempra40mg/m3小时，每3周1个疗程，直至疾病进展（PD）。结果显示，在113例可评估患者中，ORR为11.5%，疾病稳定（SD）率为50.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.1个月。在3～4级毒性反应中以中性粒细胞减少发生率最高（54%），其他还可见外周神经毒性、虚弱、肌痛、黏膜炎等。　　2.Ixempra联合治疗　　CA163046研究是一项随机Ⅲ期临床试验。该研究纳入了752例对蒽环类和紫杉类耐药的转移性或局部晚期乳腺癌患者。患者被随机分为联合治疗组（n=375）和单药治疗组（n=377），分别接受Ixempra（40mg/m，静脉输注>3小时，d1，q3w）+卡倍他滨（每日2000mg/m，分2次口服，d1～d14，q3w）或卡倍他滨单药治疗（每日2500mg/m，分2次口服，d1～d14，q3w）。研究者对既往治疗耐药进行了严格定义：接受蒽环类和紫杉类辅助化疗或转移性疾病治疗后肿瘤快速进展的转移性乳腺癌。该研究的主要终点为PFS[采用盲法独立放射影像学评估（IRR）]；次要终点为ORR、至缓解时间、缓解持续时间和总生存期（OS）。　　结果显示，两组患者年龄、KPS评分、既往接受过转移性疾病治疗方案、既往接受过的治疗等基线特征相似，具有可比性。此外，两组患者的病灶数、内脏转移情况、激素受体状态、Her-2状态等疾病和肿瘤特征也相似。基于IRR评估，两组ORR分别为35%和14%（P<0.0001），而联合和单药治疗组患者的中位PFS分别为5.8个月和4.2个月（HR：0.75，P=0.0003）。　　亚组分析证实，相比卡培他滨单药治疗，Ixempra联合卡培他滨在各个治疗亚组均显示出PFS的益处。进一步亚组分析（55例）表明，Ixempra联合卡培他滨一线治疗耐药转移性乳腺癌较卡培他滨单药治疗显著改善了患者的PFS（7.0个月对2.1个月；HR：0.46，P=0.0109）。　　联合治疗组发生3～4度血液学毒性的比例高于单药治疗组，主要包括白细胞减少（57%对6%）、中性粒细胞减少（68%对11%）、贫血（10%对4%）、血小板减少（8%对4%）和中性粒细胞减少伴发热（4%对<1%）。联合治疗组较单药治疗组多见的3～4度非血液学毒性包括外周神经病变（主要为感觉神经病变，属于累积毒性，可逆，恢复至基线状态或1度的中位时间为6周）、乏力、肌痛、黏膜炎、关节痛等，单药组腹泻发生率则多于联合治疗组。　　研究证实，对于蒽环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌，Ixempra联合卡倍他滨的疗效优于卡倍他滨单药治疗：延长PFS（HR：0.75），提高ORR2.5倍（35%对14%），且各亚组患者均显示出生存获益。Ixempra联合卡培他滨治疗组的血液学毒性发生率较高，神经病变（微管稳定药物已知的毒性）属于累积毒性，可逆。Ixempra联合卡培他滨是蒽环类和紫杉类耐药转移性乳腺癌的有效治疗选择
不良反应：	伊沙匹隆最主要的不良反应为中性粒细胞减少, 其他不良反应还有黏膜炎、口腔炎、咽炎和腹痛等。除了给药剂量较高时需降低输注速率外,I期临床试验中未发现严重的超敏反应。II期和III期临床试验中发现, 伊沙匹隆可诱导外周病变, 使感觉神经异常, 这种不良反应一般会在停药后1~ 2个月后消失。感觉神经病变程度与给药剂量和给药速率相关。
参考用法用量：
用药禁忌：
注意事项：
药物相互作用：	肝脏代谢是伊沙匹隆消除的主要途径, 主要被CYP3A4所代谢。伊沙匹隆临床使用时应避免与CYP3A4的强抑制剂或诱导剂联合使用,以免产生药物相互作用。此外, 中度肝损伤患者在使用伊沙匹隆时应调整药物剂量, 严重肝损伤患者应避免使用。
药理机制：	伊沙匹隆与紫杉醇、埃博霉素A和埃博霉素B的药理机制类似，能较好的与微管蛋白结合或诱导微管蛋白聚合，将癌细胞的有丝分裂中止在G2/M期，进而诱导吞噬作用。伊沙匹隆可直接与肿瘤细胞的MDR-1蛋白结合，且其结构稳定不易被肝脏酯酶降解。基于微管蛋白稳定剂药学特征研究了伊沙匹隆作为抗癌药的靶效应（即微管蛋白的稳定剂）和毒理性，大部分研究员在定量的分析伊沙匹隆对微管蛋白肿瘤和外周血单核细胞（PBMCs）的稳定效果过程中发现一定量的外周血单个核细胞微管与伊沙匹隆形成蛋白束后血细胞浓度降低（即嗜中性白血球减少症），有一定的毒副作用。伊沙匹隆作为单药和与其他药物（例如卡培他滨，西妥昔单抗，曲妥珠单抗）联用药在成人和儿童已进行了体内临床上的肿瘤模型研究，同时伊沙匹隆还是一种放射增敏剂。最重要的是，伊沙匹隆对耐紫杉醇类的肿瘤细胞有抑制作用。
药代动力学：	伊沙匹隆于2007年被美国FDA批准上市, 单独使用或与卡培他滨联合使用, 用于原发性和转移性乳腺癌的治疗, 对已经产生多药耐药性的患者也有治疗效果。II期和III期临床试验中, 对伊沙匹隆治疗转移性乳腺癌的作用进行了深入研究。研究表明,伊沙匹隆单独用药以及与卡培他滨联合用药, 每3周给药1次, 给药剂量为40 mg·m^-2, 对产生多药耐药性的转移性乳腺癌患者具有明显的治疗效果。研究显示, 伊沙匹隆给药后, 在人体内呈线性动力学过程。静脉滴注后30~ 60 min, 血药浓度达到峰值; 静脉滴注3 h, 血药浓度峰值出现在给药后90~ 180 min。伊沙匹隆的体内消除呈多相性,在静脉给药后8 h, 体内剩余的伊沙匹隆量小于给药量的10%。伊沙匹隆的半衰期较长, 较大的表观分布容积和剂量依赖性消除速率说明药物与组织有较强的结合能力。研究显示, 不同的给药剂量下药代动力学参数具有显著性差异, 其中血浆半衰期为20~ 72 h, 清除率为20~60 L·h^-1, 表观分布容积为600~ 3 500L。