异环磷酰胺

异环磷酰胺（Isophosphamide）说明书
药物：	异环磷酰胺宜佛斯酰胺
规格：	异环磷酰胺：粉针剂：500mg/瓶，巯乙磺酸钠粉针剂：600mg/支粉针剂：500mg/支，1g/支。
性状：	本品为白色结晶或结晶性粉末。
适应证：	睾丸肿瘤　　用于按照TNM分级（精原细胞瘤和非精原细胞瘤）属于Ⅱ到IV期的对初始治疗不应答或应答不足的晚期肿癌患者的联合化疗。　　宫颈痛　　FIGO分期IV B期寓颈癌（如果通过手术或放疗连行本病的根治疗法已不可能）的姑息性顺铂/异环磷酰胺联合化疗（单独使用：不再用其它联合药物）一作为姑息性治疗的替代治疗。　　乳腺癌　　用于晚期的难治性或复发性乳腺癌的姑息性治疗。　　非小细胞肺癌　　用于不能手术或转移性肿瘤患者的单独或联合化疗．　　小细胞肺癌　　用于联合化疗。　　软组织肉瘤（包括骨肉瘤和横纹肌肉瘤）　　用于横纹肌肉瘤或标准治疗失败后的骨肉瘤的单独或联合化疗,用于手术或放疗失败后的其它软组织肉瘤的单独或联合化疗。　　尤文氏肉瘤　　用于细胞生长抑制剂的初始治疗失败后的联合化疗。　　非霍奇金淋巴瘤　　用于对初始治疗不应答或应答不够的高度恶性非霍奇金淋巴瘤患者的联合化疗。用于复发肿瘤患者的联合治疗．　　霍奇金淋巴瘤　　用于治疗初始化疗或放化疗失败后的进展初期或早期复发（完全缓解的持续时间短于一年）的霍奇金淋巴瘤患者一在已制定的联合化疗方案，比如MINE案的框架下实施。　　特别提示：　　假如在本品治疗期间出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿，应该中止给药直至患者情况恢复正常。
临床应用：	宫颈癌治疗　　一项随机非盲法研究比较了对151位FIGO分期ⅣB期的宫颈癌女性使用顺铂（每3周50mg/m2的剂量）与异环磷酰胺(每33周5 g/mZ加美司钠6 g/mz)6个周期联用的联合治疗和顺铂每3周50 mg/m2的剂量使用6个周期的单药治疗，结果显示相对于单药治疗，联合治疗具有有统计学意义的更高应答率(31.1%比17.8%p=0.004)和更长无进展生存期(4.6个月比3.2个月．p=0.003)。未显示对总生存率的影响。联合治疗还伴随了更高的毒性（白细胞减少、肾毒性、周围神经毒性和中枢神经系统毒性）。霍奇金病治疗　　再次并且缓解率（在初次治疗失败后）未经随机研究评估过，基于开放性试验结果，发生原发进展的病例溉率是大约20%，而完全缓解后早期复发病例是大约30%。
不良反应：	骨髓抑制较严重，白细胞及血小板最低时间分别为第14日及第8日，恢复至正常时间约需1～2周。血尿是剂量限制毒性，当异环磷酰胺剂量超过2.2g/平方米时更易发生，给予巯乙磺酸钠后，肉眼血尿的发生率下降至2%。肾毒性发生率为6%，与异环磷酰胺/巯乙磺酸钠的剂量及输注时间有关，过去肾功能受损，一侧肾切除的病例肾毒性增加，应用异环磷酰胺后血清的尿素氮、肌酐增加及肌酐清除率下降为可逆的。中枢神经系统发生率为20%，典型症状为嗜睡、昏睡、定向力障碍及幻觉，个别可出现昏迷。
参考用法用量：	常连用5日，初治病例每日剂量1.5～1.8g/平方米，复治病例为1.2～1.5g/平方米，一般加注射用水50ml完全溶解后置于生理盐水或林格液500ml中静脉滴注。应用异环磷酰胺的同时应该用巯乙磺酸钠作泌尿系保护剂，每次量相当于20%的异环磷酰胺量，于注射异环磷酸胺的0、4h、8h注射，每3～4周重复疗程。本品溶解后应在24h内使用。应用本品时应确保无泌尿道阻塞，并应给予充分的水分。异环磷酰胺应与巯乙磺酸钠同用以减少膀胱炎和血尿的发生。应用本品时应确保无泌尿道阻塞，并应给予充分的水分。异环磷酰胺应与巯乙磺酸钠同用以减少膀胱炎和血尿的发生。治疗精原细胞睾丸癌，联用M的I剂量在美国为1.2g/平方米·d。静脉注射，在30min内注入，连用5天，使用期间同时要大量水化(每日最少为2L液体)。对各类肿瘤病人的临床试验，I常常分次给药，剂量为1.2g/平方米·d，3～5日。如单次注射，剂量为5～8g/平方米。I分次给药，M则静脉注射，注射量为I的20%(W/W)常常在I给药后0.4h和8h给药。如每天使用I，可重复按上法使用M。M也可使用与I相同的剂量同时经静脉连续滴注。在停用I后，M应再用12～24h，因为M的消除半衰期较短。当M口服给药时，其剂量应为I的40%(W/W)。通常每21天或28日重复化疗过程，但剂量和给药时间应根据白血细胞和血小板数的情况进行调整。
用药禁忌：	以下几种病人禁用和乐生：　　一已知对异环磷酰胺高度过敏　　一严重骨髓抑制（特别是以前曾接受细胞毒性药物和/或放疗的患者）　　一感染　　一肾功能不全及/或尿路梗阻　　一膀胱炎　　一妊娠（参见相关章节）　　一哺乳（参见相关章节）
注意事项：	应当小心监察患者在接受异环磷酰胺治疗时，可能会出现的中枢神经系统毒性反应。脑病症状一经出现，应该停止使用异环磷酰胺，即使患者在恢复正常后，也不应该再次使用该药。　　在治疗过程开始之前．应先排除或妥当处理尿路梗阻、膀胱炎、感染及电解质失衡等问题。与使用其他细胞生长抑制剂一样，体弱、年老及先前放疗患者使用和乐生时应特别谨慎。对免疫功能较差的患者，如糖尿病、慢性肝病和肾病等亦应特别注意。对脑转移、具有脑部症状及/或肾功能损伤患者应予常规监控，　　避孕措施　　异环磷酰胺具有遗传毒性，患者或其配偶应避免在接受治疗期间及治疗后6个月内受孕。男性可考虑在治疗开始前作精子贮存．女性不应在治疗期间怀孕。如果在治疗期间怀孕，患者应向医生寻求遗传方面的咨询。化疗后避孕的持续时间应根据病情进展和患者夫妇的生育意愿而定。同时也建议先寻求遗传方面的咨询。
药物相互作用：	与其他药物的相互作用和其他形式的相互作用：　　当与其它细胞生长抑制剂或放疗合用时其骨髓毒性会增加。异环磷酰胺可能加重放疗导致的皮肤反应。　　如患者曾经或同时接受具有肾毒性的药物如顺铂、氨基糖苷类、阿昔洛韦或两性霉素B等药物时，异环磷酰胺的肾毒性会加剧，继之骨髓毒性和神经（中枢神经）毒性也会加剧。　　因异环磷酰胺对免疫系统产生抑制，所以有可能减弱患者对疫苗的反应，接种活性疫苗时会加剧疫苗引起的损害。与华法林同时使用，可能增强后者的抗凝血作用而导致出血的危险性增加。作用于中枢神经系统的药物（比如止吐药、镇静药、麻醉药或抗组胺药）应非常谨慎使用或在必要时停止使用，尤其在异环磷酸胺引发的脑瘤患者中，与环磷酰胺类似，异环磷酰胺与下列药物可能会有相互作用：　　别嘌呤醇及氢氯噻嗪可能加重它的骨髓抑制毒性　　氯丙嗪、三碘甲状腺索及乙醛脱氢酶抑制剂如双硫仑可增强其效能及毒性。　　和乐生能增加磺胺类药物的降血糖作用。　　如之前或同时使用苯巴比妥、苯妥英、水合氯醛有诱导肝微粒体酶的风险。　　和乐生能加强氯化琥珀胆碱的肌松效能。　　由于西柚中有某种物质可能影响异环磷酰胺的活化而减弱其治疗效果，因此患者须避免食用或饮用西柚和西柚汁。
药理毒理：	临床前安全性数据　　急性中毒　　小鼠的LDo值（腹腔注射）剂量范围是520-760 mg/kg，而大鼠是150-300 mg/kg．重复静脉使用100 mg/kg或更高的剂最可导致大鼠出现中毒症状。　　慢性中毒　　与临床不良反立一致，慢性中毒试验出现了淋巴造血系统、胃肠道、膀胱、肾脏、肝脏和性腺的损伤。　　致突变和致癌作为一种烷化剂，异环磷酰胺是一种具遗传毒性的物质并具有相应的致突变性。在大鼠和小鼠的长期研究中，异环磷酰胺已被证明具有致癌作用。　　生殖毒性　　异环磷酰胺有胚胎毒性和致畸作用。对三种动物（小鼠、大鼠、家兔）使用3-7.5 mg/kg的剂量均出现了致畸作用。　　药效学　　异环磷酰胺是属于氧氮磷环类家族的细胞生长抑制剂，从化学上讲，他与氮芥有关，是环磷酰胺的一种合成类似物。环磷酰胺在体外是没有活性的，它在肝脏由微粒体酶类选择性活化。与此同时，本品的氧氮磷环C-4院子被羟基化。由此形成其初级代谢产物4-羟基一异环磷酸胺，并与其异构体异醛磷酸异环磷酰胺平衡。异醛异环磷酰胺发分展为丙烯醛和烷化代谢产物异环磷酰胺芥。丙烯醛是导致异环磷酰胺毒性的主要原因．另一条代谢途径是氯乙烯侧链的氧化和脱烷基。异环磷酰胺的细胞毒性作用是由于其烷化代谢产物和DNA的相互作用．其选攻击点是DNA的磷酸二酯键。烷基化导致DNA链的断裂和交联．在细胞周期中，通过G2期受阻。其细胞毒性不是细胞周期特异的，不能排除本品的交叉耐药性，主要指与其结构相关的细胞生长抑制剂比如环磷酸胺．但是也包括其它烷化剂。另一方面，已有报道异环磷酰胺对环磷酰胺耐药的或环磷酰胺治疗后复发的肿瘤常常仍然有效。
药代动力学：	用药剂量与血浆药物浓度之间具有线性关系。血浆蛋白结合率较低。分布容积大约相当于全身总体液量，静脉给药后可在数分钟内在各器官和组织检测到异环磷酰胺。未转化的异环磷酰胺可能会通过血脑屏障，关于其活性代谢产物则仍有争议；没有已被证实的数据说明异环磷酰胺可通过胎盘屏障或分泌到乳汁中去。由于本品已在动物实验中证实有致畸性，以及本品与环磷酰胺的结构相似性，因此必须估计到异环磷酰胺也会通过胎盘屏障和分泌到乳汁中的可能性。异环磷酰胺及其4-羟基一代谢产物的血浆半衰期一般是4-7小时。它们主要通过肾脏排泄。按1.6-2.4 g/m2/天的剂量连续3天分次给药时，剂量的57%在72小时内以代谢产物或未转化的异环磷酰胺的形式排泄：按3.8-5 g/mZ单次大剂量给药时，给药剂量的80%在72小时内以代谢产物或未转化的异环磷酰胺的形式排泄，上述剂量的未转化药物的排泄量分别达15%和53%。