氟尿嘧啶

氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）说明书
药物：	氟尿嘧啶 2,4-二羟基-5-氟嘧啶;5-FU;5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮
规格：	（1）氟尿嘧啶乳膏（2）氟尿嘧啶注射液
性状：	白色或类白色的结晶或结晶性粉末
适应证：	5-FU对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌（局部涂抹）外阴白斑（局部涂抹）等均有一定疗效。单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。以往经验表明5-FU对转移性乳腺癌和胃肠道肉瘤部分反应率为10%～30%。5-FU与某些其他药物联合应用常可获较高的反应率、存活率。如合用环磷酰胺和MTX（乳腺癌）、顺铂（卵巢和头颈部癌）、醛氢叶酸（结直肠癌）虽可提高5-UF活性，但也增加其毒性。5-FU联合应用左旋咪唑（免疫兴奋、副作用弱）治疗结直肠癌可降低疾病的复发率，提高术后存活率。5-FU局部外敷治疗皮肤基底细胞癌有效，对严重的难治性牛皮癣亦有效。
临床应用：	本品为最常用的尿嘧啶抗代谢药，在体内先经过一系列反应变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，然后发挥效应（影响DNA合成）；尚能在体内转化为氟尿嘧啶核苷掺入RNA，从而干扰蛋白质合成。主要作用在S期，但对其他各期细胞也有一定作用。易透过血脑屏障，易进入脑组织及肿瘤转移灶。约10%～30%原型由尿中排出，约60%～80%在肝内灭活变为CO2和尿素，分别由呼吸道和尿排出。本品抗瘤谱广。
不良反应：	1 胃肠道反应有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻。严重者有血性腹泻或便血，应立即停药，给以对症治疗，否则可致生命危险。 2 骨髓抑制可致白细胞及血小板减少。 3 注射部位可引起静脉炎或动脉内膜炎。 4 有脱发、皮肤或指甲色素沉着等。 5 偶见对肾及心肌功能的影响。 6 本品能生成神经毒性代谢物——氟代柠檬酸而致脑瘫，故不作鞘内注射。 7 神经系统，少数可有小脑变性、共济失调。
参考用法用量：	①静脉注射，1次0.25-0.5g，1日或隔日1次,一疗程总量5～10g。 ②静脉滴注，1次0.25～0.75g,1日1次或隔日1次，一疗程总量8-10g。治疗绒毛膜上皮癌时可将剂量加大到每日25～30mg/kg，溶于5%葡萄糖液500～1000ml中点滴6～8小时，每10天为1疗程。对造血功能和营养状态良好的病人，推荐剂量为静注每日12mg/kg，每日最大剂量为800mg。注射4d后，如未发现毒性，接着改为6mg/kg剂量，隔日1次，共用4次。间歇4周再开始下一疗程；并根据疗效及耐受情况调整剂量。静脉输注：每日15～30mg/kg，在6～8h内缓慢滴注完毕，连用10d为一疗程。口服，150～300mg/d，分次服用。总量10～15g为一疗程。外用：5%霜剂或10%、5%丙二醇溶液剂抹擦。
用药禁忌：	人类有极少数由于在妊娠初期三个月内应用本品而致先天性畸形者，并可能对胎儿产生远期影响。故在妇女妊娠初期三个月内禁用本药。由于本品潜在的致突、致畸及致癌性和可能在婴儿中出现的毒副反应，因此在应用本品期间不允许哺乳。当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。
注意事项：	用药期间应严格检查血象。避光置阴暗处保存，温度不应低于10℃，亦不宜超过35℃。治疗期涂药范围有炎症，停药后炎症消退。本品可引起严重的皮肤刺激，尤其在日光下。该药还可经皮损内注射给药用于角化棘皮病、疣和汗孔角化病。其主要副作用为注射期间有的烧感，继之有局部红斑、水肿甚至溃疡。除醛氢叶酸外，许多药物可与5-FU联合应用以增强细胞毒性，临床上最感兴趣的与5-FU联合应用的药物有：（1）MTX：通过抑制瞟呤代谢和增加细胞池PRPP，MTX可增强5-FU合成代谢，增加RNA中的掺入，增加5-FU的活化。因此，当MTX用在5-FU前，可增加5-FU活性。（2）干扰素：减少胸苷酸合成酶的“反跳”合成。（3）醛氢叶酸：增强对胸苷合成酶的抑制。（4）顺铂：增强DNA链断裂，继发配对减少，增强对胸苷合成酶的抑制。（5）尿嘧啶：减少RNA掺入。此外，抑制嘧啶早期合成步骤的药物，PALA（N-phosphono-acetyl-L-aspartate）可通过抑制门冬氨酸转氨基甲酰酶，与5-FU产生协同作用，但是这些联合用药没有被证明有临床价值。（6）人参皂苷rh2：减轻药物毒副作用，人参皂苷Rh2可以作为肿瘤耐药逆转剂提高化疗药物的抗肿瘤活性。一般的化疗药物不易进入癌细胞，癌细胞中有种P-糖蛋白可将化疗药物排出，在细胞膜与磷蛋白结合，造成癌细胞对化疗药物产生耐受性差，Rh2具有可亲水及亲油的特性，可以轻易进入细胞核内而杀死癌细胞。
药物相互作用：	本品与甲酰四氢叶酸或顺铂合用，其抗肿瘤疗效明显提高。本品与甲氨蝶呤亦存在相互作用。氟尿嘧啶用药在先，甲氨蝶呤用药在后则产生抵抗；反之，先用甲氨蝶呤，4小时～6小时后再用氟尿嘧啶则产生抗肿瘤协同作用。
药理毒理：	由于5-FU是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。本品需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移给脱氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。5-FU对RNA的合成也有一定抑制作用。5-FU可以静脉及腔内注射。5一氟尿嘧啶对膀胱癌病人以恒定速率连续滴的本剂后发现，用药浓度最低在10时，而在22时～3时之间用药浓度最高。在不用恒速滴的时，将流速峰值定在凌晨4时，则允许极大地提高剂量而毒性极低，疗效因之增强。本品必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。5-FU可经不同途径生成F-dUMP和FUMP。前者可与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧核苷酸缺乏，DNA合成障碍。此外，5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式惨入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。
药代动力学：	本品口服吸收不完全且难以预测，故注射给药，静注后迅速分布到全身各组织：脑脊液和肿瘤组织中。如上所述，5-FU在体内才转化成活性核苷酸代谢产物而起作用。代谢降解可在许多组织中进行，尤其是在肝脏。5-FU在肝、肠粘膜和其他组织内的二氢嘧啶还原酶的作用下，嘧啶环被还原为5-氟-5，6-二氢尿嘧啶而失活。如若因遗传而缺乏此酶，则对该药的敏感性大大增加，极少数人可因缺乏此酶而对常用剂量的5-FU表现出很强的药物毒性。5-FU最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。快速静注5-FU血浆浓度可达0.1～0.3。