小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的疾病，预后极差，患者一线治疗进展后往往缺乏有效的后续治疗，且一线治疗的效果难以持续。尼拉帕利是一款PARP抑制剂，临床前研究发现，该药对铂类药物敏感的SCLC患者有效。近期，Journal of Thoracic Oncology【IF=13.357】杂志在线发表了尼拉帕利维持治疗广泛期且铂类药物敏感的SCLC患者的疗效及安全性，但小细胞再次向临床展示了其极端难治性。
 

　　2010~2014年，中国肺癌患者5年生存率为19.8%，仅比2000~2004年的18.7%略高。这其中，SCLC占比为14%，60~70%的SCLC患者在诊断时已处于广泛期，不能接受手术。依托泊苷或伊立替康联合顺铂或卡铂是患者的一线标准治疗，尽管初始响应率较高，但患者可快速出现耐药而导致治疗失败，中位PFS为4~7个月，中位OS为8~11个月。免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的加入，使得患者的生存有所改善，成为这部分患者的标准一线治疗。除免疫治疗外，针对VEGF以及DNA损伤修复通路的靶向治疗同样有相关研究。临床前研究发现，PARP抑制剂对于铂类药物敏感的SCLC细胞株可带来生存获益。尼拉帕利是一款高选择性的PARP1/2抑制剂，已被批准在铂类药物敏感的卵巢癌及输卵管癌患者中的一线及后线治疗。本研究旨在探索尼拉帕利在一线铂类药物敏感的SCLC患者中，维持治疗的疗效及安全性。
 

　　这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，纳入年龄18~75周岁且经组织病理学确认的广泛性SCLC患者。患者应完成4周期含铂双药化疗，且最佳疗效评估为CR或PR,PS评分0~1分。有脑转移的患者及既往接受胸部放疗的患者不允许入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例接受尼拉帕利(体重＞77 kg,300 mg,口服，每日一次；体重＜77 kg,200 mg,口服，每日一次)或安慰剂治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究基于性别、LDH水平及既往是否接受预防性脑照射进行分层。疗效评估每6周进行一次，出组后每两个月进行一次评估。研究设置独立评审委员会评估的PFS及OS作为共同主要研究终点，研究者评估的PFS为次要研究终点。
 

　　研究预计招募591例患者，由于SCLC一线标准治疗的变革，在入组185例患者后，研究于2020年3月份提前终止。实际272例患者接受筛查，185例患者入组，尼拉帕利组和安慰剂组分别入组125例和60例患者，两组中位随访时间7.7个月和6.6个月。2020年3月数据锁库时，两组分别有11例和7例患者继续接受治疗，基线特点均衡可比，尼拉帕利组和安慰剂组分别有72.8%和78.3%的患者出现疾病进展或死亡。
 

　　疗效：两组中位独立评审委员会评估的中位PFS分别为1.54个月和1.36个月，HR=0.66，P=0.0242；研究者评估的中位PFS分别为1.48个月和1.41个月，HR=0.88。两组中位分OS分别为9.92个月和11.43个月，HR=1.03。
 

　　安全性：两组中位暴露时间分别为44天和42.5天，中位治疗强度均为200 mg/d,两组分别有100%和95%的患者出现任何级别的全因治疗相关不良反应。尼拉帕利组和安慰剂组严重不良反应发生率分别为8%和3.3%，3度及以上不良反应发生率分别为34.4%和25.0%，治疗相关的不良反应分别导致4%和5%的患者治疗终止。尼拉帕利维持治疗铂类药物敏感的广泛期SCLC患者可带来轻微的PFS获益，但OS无获益，安全性可耐受，无新的安全性信号出现，但该研究未达到其主要研究终点。