临床前研究表明 HMA(低甲基化剂) 和 BCL-2 抑制剂之间协同诱导细胞死亡。阿扎胞苷可能会降低 MCL-1 水平，从而介导对 BCL-2 抑制剂的耐药性。通过 NOXA 诱导，氮杂胞苷还可以为维奈托克(venetoclax)诱导的细胞凋亡“准备”AML 细胞。此外，阿扎胞苷和 BCL-2 抑制剂协同激活 AML 细胞中的 BAX 和线粒体凋亡 。因此，在一项关键的 Ib 期临床试验中，维奈托克与HMA 治疗相结合，该试验涉及 145 名 > 65 岁且不适合化疗的未治疗患者。不适合化疗的因素包括年龄 > 75 岁、有限的体能状态和/或器官功能障碍(心脏、肺、肾脏或肝脏疾病)。之前接受过 HMA 治疗的患者和那些具有良好风险疾病细胞遗传学的患者被排除在外。中位年龄为 74 岁(范围 65-86)。
 

　　一半患者的细胞遗传学风险较低，四分之一患有继发性 AML (s-AML)。患者每天接受 维奈托克400、800 或 1,200 mg 联合地西他滨或阿扎胞苷的标准剂量。选择 400 mg 剂量进行扩展。联合治疗耐受性良好，最常见的副作用是胃肠道症状、疲劳、和中性粒细胞减少症。主要常见的 3-4 级 AE 是感染 (45%)。值得注意的是，30 天的诱导死亡率低至 3%，并且未观察到 TLS。CR/CRi 率为 67%，阿扎胞苷和地西他滨之间没有差异。中位反应时间为 1.2 个周期(月)，反应者的 MRD 阴性率为 29%。中位随访 15 个月，中位缓解持续时间 (DOR) 和 OS 分别为 13.1 和 17.5 个月。这些结果与接受 HMA 单药治疗的历史队列相比具有优势，其中 CR/CRi 率为 30%，中位反应时间为 3.5 个周期，中位 OS 为 <12 个月。在 CR/CRi 患者中，中位 DOR 为 11.3 个月，中位 OS 未达到 (NR)。尽管在所有患者中都看到了益处，但分子和细胞遗传亚组之间的结果不同。
 

　　因此，NPM1和IDH1/2突变(分别为 91% 和 71%)并且在具有TP53突变和细胞遗传学较差的患者中更低(分别为 47% 和 60%)。NPM1和IDH1/2突变患者的中位 DOR 也更长(两者均为 NR)，而FLT3和TP53突变患者的中位 DOR更短(分别为 11 和 5.6 个月)。具有NPM1和IDH1/2突变的患者(分别为中位 OS NR 和 24.4 个月)的生存率特别有利，而对于具有TP53突变的患者(中位 OS 为 7.2 个月)尤其差。
 

　　在类似患者群体中使用阿扎胞苷 +/-维奈托克的验证性国际 3 期安慰剂对照随机试验刚刚在欧洲血液学协会 (EHA) 2020 虚拟会议上发表，结果呈阳性，然后发表在新英格兰新医学杂志。在接受治疗的 431 名患者中(286 名使用 AZA + 维奈托克，145 名使用氮杂胞苷)，中位年龄为 76 岁;25% 患有 s-AML。该试验通过组合达到了改善 OS 的主要终点。中位随访 20 个月，中位 OS 从使用阿扎胞苷的 9.6 个月(7.4-12.7 个月)提高到 14.7 个月(11.9-18.7 个月);HR 0.66(95% CI 0.52–0.85)，P < 0.001。CR/CRi 率和中位 DOR 分别从 28.3% 提高到 66.4% (P < 0.001) 和从 13.9 个月提高到 17.8 个月，分别使用氮杂胞苷和维奈托克组合。这样的结果支持将维奈托克+ azacytidine 组合作为新诊断 AML 的老年不健康患者的新护理标准，并有望在这种情况下授予维奈托克完全的 FDA 批准。
 

　　为了扩大 HMA +维奈托克组合的治疗和适应症，目前正在 MD 安德森癌症中心 (MDACC) 的一项 2 期试验中对维奈托克与 10 天地西他滨联合进行评估，用于 60 岁以上且没有资格接受强化治疗的患者。 ND 以及 R/R 设置中的化疗 。允许先前的 HMA 治疗 [用于骨髓增生异常综合征 (MDS)]。地西他滨在诱导期给药 10 天，缓解后每个周期给药 5 天。维奈托克每天给药直至骨髓缓解，然后在随后的周期中减少至每个周期 21 或 14 天，以增强血液学恢复。使用FLT3抑制剂是允许患者FLT3突变。101 名患者的早期结果已在美国血液学会 (ASH) 2019 年年会上公布。中位年龄为 70 岁(范围 34-75)，2/3 的患者患有不良风险疾病。该方案确定了更长时间的骨髓抑制，导致建议在无白血病骨髓的情况下在第 21 天保持维奈托克，但诱导死亡率较低(ND 疾病为 2.5%，R/R 疾病为 5%)。这强调了缓解策略对管理维奈托克相关血细胞减少症的重要性。