INVICTUS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心的Ⅲ期临床试验，共入组129例预先至少接受过3种疗法的患者，试验组与安慰剂组患者的比例为2∶1（瑞普替尼，150 mg qd）。在疾病进展后，瑞普替尼组患者可以继续接受瑞普替尼 150 mg bid或瑞普替尼 150 mg qd治疗或停止治疗；安慰剂组患者交叉接受瑞普替尼 150 mg qd治疗或停止治疗。主要研究终点为BICR（盲法独立审评中心）评估的PFS；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。结果表明，瑞普替尼组与安慰剂组的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月（HR 0.15, 95% CI 0.09~0.25; P<0.0001），瑞普替尼将患者疾病进展或死亡的风险降低85%。
 

　　与安慰剂相比，接受瑞普替尼治疗的患者死亡风险降低了64%，中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月（HR=0.36，95% CI 0.20~0.62；P = 0.0004）。此次发表的安全性分析进一步鉴别并去除了疾病导致的不良事件，结果显示，瑞普替尼组（n=85）发生率＞2%的3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为脂肪酶增加（5%）、高血压（4%）、疲乏（2%）和低磷血症（2%）。安慰剂组（n=43）发生率大于2%的3级或4级TEAE为贫血 (7%)、疲乏（2%）、腹泻（2%）、食欲下降（2%）、脱水（2%）、高钾血症（2%）、急性肾损伤（2%）以及肺水肿（2%）。因TEAE导致治疗减量的患者，两组分别为6%和2%；导致治疗终止的患者，两组分别为5%和2%。
 

　　胃肠道间质瘤或GIST通常是由激酶基因KIT和PDGFRA中的激活突变驱动的。常规的TKI的设计均为与ATP结合区竞争性结合，无论伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼，还是Avaprinitib,均为这种设计，阻止蛋白磷酸化，但随着继发性耐药突变的出现，抑制剂可能会失去预防激酶激活的能力，从而导致癌细胞增殖，也就是所谓的耐药性。
 

　　瑞普替尼则是采取的另一种抑制策略。由于激酶的激活需要两个关键区域的相互作用：激活开关区域和开关口袋区域。临床前研究显示，瑞普替尼与激活开关和开关口袋均结合，并将激酶锁定在非活性状态。业已证明，这种双重作用机制有效地抑制了KIT和PDGFRA激酶中广谱的突变造成的激酶活化，而这些激酶活化在晚期GIST中驱动耐药性发生和疾病进展。值得注意的是，在瑞普替尼之前还没有针对靶向开关口袋的TKI获批，瑞普替尼填补了这类靶向激酶工作关键部位药物的空白。
 

　　虽然在晚期GIST的后线治疗中，瑞普替尼已经取得了临床的认可。在瑞普替尼获得美国FDA批准上市后，5月28日其又获得美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的推荐。最新发布的《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》2020 V2.版本中，瑞普替尼被推荐作为不可切除或转移性GIST患者的四线标准治疗。