图卡替尼Tukysa的活性药物成分为Tucatinib，这是一种口服生物有效的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2具有高度选择性，对EGFR无明显抑制作用。EGFR的抑制与显着的毒性有关，包括皮疹和腹泻。图卡替尼Tukysa作为单一药物、联合化疗和其他HER2靶向药物(如曲妥珠单抗)已显示出治疗活性。对图卡替尼Tukysa联合用药开展的临床研究显示了系统性和针对脑转移的活性。此前，该药已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。

　　图卡替尼Tukysa试验数据

　　此次批准基于关键性HER2CLIMB临床试验的数据。这是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将图卡替尼Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。该试验入组的患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)治疗，48%的患者在入组研究时存在脑转移。

　　结果显示，该试验达到了无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，图卡替尼Tukysa+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效、将疾病进展或死亡风险显着降低了46%(中位PFS：7.8个月 vs 5.6个月;HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p<0.00001)。在中期分析时，该试验也达到了2个关键次要终点。

　　与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，图卡替尼Tukysa+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存期(OS)有所提高(中位OS：21.9个月 vs 17.4个月)、死亡风险降低34%(HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048)、客观缓解率提高近一倍(ORR：40.6% vs 22.8%)。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，图卡替尼Tukysa+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出优越的PFS数据(中位PFS：7.6个月 vs 5.4个月)、将疾病进展或死亡风险显着降低了52%(HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p<0.00001)。

　　该试验中，图卡替尼Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好。图卡替尼Tukysa治疗组最常见的不良反应包括腹泻、掌跖感觉丧失性红(PPE)、恶心、疲劳和呕吐。3级或以上不良事件包括腹泻(12.9% vs 8.6%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(4.5% vs 0.5%)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高(5.4% vs 0.5%)和胆红素升高(0.7% vs 2.5%)。不需要预防性止泻药。导致停药的不良事件在图卡替尼Tukysa组和对照组均不常见(分别为5.7%和3.0%)。

　　鉴于关键临床试验中显示出的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)具有高度显着和临床重要性的结果，在先前转移性疾病治疗中已接受过一种或多种抗HER2方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，图卡替尼Tukysa联合曲妥珠单抗和卡培他滨方案，将成为一种标准护理方案。