门冬酰胺酶

门冬酰胺酶（Asparaginase）说明书
药物：	注射用门冬酰胺酶
成份：	本品主要成份为门冬酰胺酶，来源于大肠杆菌中提取制备的具有酰氨基水解作用的酶。辅料：甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。
性状：	本品为白色冻干块状物或粉末。
适应证：	适用于治疗急性淋巴细胞性白血病（简称急淋）、急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用，其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好，有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效，但单独应用时缓解期较短，而且容易产生耐药性，故多与其他化疗药物组成联合方案应用，以提高疗效。
临床应用：
不良反应：	成人较儿童多见。 1、较常见的有过敏反应、肝损害、胰腺炎、食欲减退、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纤维蛋白原减少等。过敏反应的主要表现为突然发作的呼吸困难、关节肿痛、皮疹、皮肤瘙痒、面部水肿，严重者可发生呼吸窘迫、休克甚至死亡。在用肌注给药的晚期儿童白血病，虽其轻度过敏反应的发生率较高，但有报告认为其严重过敏反应的发生率较静注给药低。过敏反应一般在多次反复注射者易发生，但曾有皮内敏感试验（简称皮试）阴性的患者发生。另有某些过敏体质者，即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时，偶然也会产生过敏反应。肝脏损害通常在开始治疗的2周内发生，可能出现多种肝功能异常，包括血清丙氨酸氨基转移酶 [ALT(SGPT)]、门冬氨酸氨基转移酶 [AST(SGOT)]、胆红素等升高、血清白蛋白等降低，曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、呕吐，应疑有急性胰腺炎，其中暴发型胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有恶心、呕吐、腹泻等。 2、少见的有血糖升高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、多饮、口渴症状，其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品，或给予适量胰岛素及补液，症状可减轻或消失，但少数严重的可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时，由于大量肿瘤细胞快速破坏，致使释放出的核酸分解成的尿酸量增多，严重的可引起尿酸性肾病、肾功能衰竭。精神及神经毒性表现为程度不同的嗜睡、精神抑制、精神错乱、情绪激动、幻觉，偶可发生帕金森氏综合征等。其他尚有白细胞减少、免疫抑制、口腔炎等。 3、罕见的有因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血、低脂血症、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。 4、其他：尚有血氨过高、脱发、血小板减少、贫血等。要重视出现的不良反应，对其性质要仔细分析，凡有可能引起严重后果的，应立即停用本品，并结合具体表现给予相应的治疗措施，危急的应积极抢救。
参考用法用量：	根据不同病种，不同的治疗方案，本品的用量有较大差异。以急淋的诱导缓解方案为例：剂量根据体表面积计，日剂量500单位/m[sup]2[/sup]，或1000单位/m[sup]2[/sup]，最高可达2000单位/m[sup]2[/sup]；以10～20日为一疗程。
用药禁忌：	下列情况禁用： 1、对本品有过敏史或皮试阳性者； 2、有胰腺炎病史或现患胰腺炎者； 3、现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者。
注意事项：	1、来源于埃希大肠杆菌与来源于欧文菌族 Erwiniacarotora的门冬酰胺酶间偶有交叉过敏反应。 2、对诊断的干扰： (1)甲状腺功能试验，首次注射本品的2日内，患者血清中的甲状腺结合蛋白浓度下降，直至最后一次注射本品后的4周内，浓度才恢复正常； (2)由于门冬酰胺的分解，血氨及尿素氮浓度可能增加； (3)血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加； (4)在治疗的最初3周内，部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等可能延长，血小板计数可能增加； (5)由于本品抑制血浆蛋白的合成，患者的血浆纤维蛋白原、抗凝血酶、纤维蛋白溶酶原、血清白蛋白的浓度可能降低； (6)如有肝功能异常提示为肝毒性、肝损害的征兆； (7)血清钙可能降低。 3、下列情况慎用： (1)糖尿病； (2)痛风或肾尿酸盐结石史； (3)肝功能不全、感染等； (4)以往曾用细胞毒或放射治疗的患者。 4、在治疗开始前及治疗期间随访下列检测：周围血象、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等。 5、由于本品能进一步抑制患者的免疫机制，并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应，故在接受本品治疗的3个月内不宜接受活病毒疫苗接种，另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。 6、给药说明：（1）患者必须住院，在对肿瘤化疗有经验的医生指导下治疗，每次注射前须备有抗过敏反应的药物（包括肾上腺素、抗组胺药物、静脉用的类固醇药物如地塞米松等）及抢救器械。（2）凡首次采用本品或已用过本品但已停药一周或一周以上的患者，在注射本品前须做皮试。皮试的药液可按下列方法制备：加5ml灭菌注射用水或氯化钠注射液入小瓶内摇动，使小瓶内10000单位的门冬酰胺酶溶解，抽取0.1ml（每1ml含2000单位），注入另一含9.9ml稀释液的小瓶内，制成浓度约为1ml含20单位的皮试药液。用0.1ml皮试液（约为2.0单位）做皮试，至少观察1小时，如有红斑或风团即为皮试阳性反应。患者必须皮试阴性才能接受本品治疗。（3）应从静脉大量补充液体，碱化尿液，口服别嘌醇，以预防白血病或淋巴瘤患者发生高尿酸血症和尿酸性肾病。（4）由于使用本品后会很快产生抗药性，故本品不宜用作急淋等患者缓解后的维持治疗方案。（5）本品可经静滴、静注或肌注给药。静注前必须用灭菌注射用水或氯化钠注射液加以稀释，每10000单位的小瓶稀释液量为5ml。静注给药时，本品应经正在输注的氯化钠或葡萄糖注射液的侧管注入，静注的时间不得短于半小时。静滴法给药，本品要先用等渗液如氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释，然后加入氯化钠或5%葡萄糖注射液中滴入。肌内注射，先要在含本品10000单位的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释，每一肌注部位每一次的肌注量不应超过2ml。不论经静脉或肌内注射，稀释液一定要呈澄清才能使用，且要在稀释后8小时内使用。
药物相互作用：	1、泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时，会增强本品的致高血糖作用，并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性，但有报道如先用前述各药后再用本品，则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。 2、由于本品可增高血尿酸的浓度，故当与别嘌醇或秋水仙碱、磺吡酮等抗痛风药合用时，要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇，因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。 3、糖尿病患者用本品时及治疗后，均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量。 4、本品与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、单克隆抗体CD3或放射疗法合用时，可提高疗效，因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制剂或放射疗法的剂量。 5、本品与甲氨蝶呤同用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究表明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤9～10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。
药理毒理：	门冬酰胺酶为取自大肠杆菌的酶类制剂，属周期特异性抗癌药，能将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能，因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时，肿瘤细胞因既不能从血中取得足够的门冬酰胺，亦不能自身合成，使其蛋白质合成受障碍，增殖受抑制，细胞大量破坏而不能生长、存活，达到抗肿瘤的作用。本品亦能干扰细胞DNA、RNA的合成，可能作用于细胞G₁增殖周期中，为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药。
药代动力学：	本品经肌肉或静脉途径吸收，血浆蛋白结合率约30%，吸收后能在淋巴液中测出，但在脑脊液中的浓度很低。注射本品后，血中门冬酰胺浓度立即下降到不能测出的水平，提示本品进入体内后，很快就开始起效。经肌内注射的血浆t_1/2为39～49小时，静注的血浆t_1/2为8～30小时。肌注后的达峰时间为12～24小时，但停用本品后的23～33日，血浆中还可以测出门冬酰胺，本品排泄似呈双相性，仅有微量呈现于尿中。